阿兹海默症 （神经退化性疾病）

分型

阿尔茨海默病根据病因分为家族性和散发性。

• 家族性阿尔茨海默病：携带有阿尔茨海默病致病基因突变的AD患者约占AD总患者数的5%左右，这部分患者通常在65岁之前就会起病。

• 散发性阿尔茨海默病：占90%以上，与载脂蛋白E（APOE）基因最为有关。

病因

不可干预的危险因素

• 年龄：是阿尔茨海默病（AD）最大的危险因素，大多数散发性阿尔茨海默病患者都是在65岁以后起病。

• 性别：是影响阿尔茨海默病发病的一个重要危险因素。

• 遗传因素：阿尔茨海默病致病基因有三个，分别是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因，位于14号染色体的早老素1（PS1）基因和位于1号染色体的早老素2（PS2）基因突变。携带有APP和PS1基因突变的人群几乎100%会发展为AD，而携带有PS2基因突变的人群，发展为AD的概率为95%。

• 家族史：家族性阿尔茨海默病呈常染色体显性遗传。并非所有的阿尔茨海默病（AD）患者都有家族史，然而如果一个个体的一级亲属（包括父母、兄弟姐妹）中有人罹患AD，其最终发展为AD的风险会增加10%～30%。一项研究显示，如果一个家庭中有2名或2名以上的同胞（即兄弟姐妹）罹患AD，其家庭成员发展为AD的风险是普通人群的3倍。

可干预的危险因素

• 心脑血管疾病：不同类型的脑血管病，包括脑出血、脑梗死、脑小血管病等，均会增加阿尔茨海默病的患病风险。

• 血压：研究证实中年期的高血压会增加阿尔茨海默病（AD）的发病危险，老年期的低血压不仅能促进AD的发生而且会加重AD的临床症状。

• 血脂：中年期（平均年龄50岁）外周血总胆固醇水平增高会使阿尔茨海默病的发病风险增高3倍。

• 2型糖尿病：流行病学研究显示2型糖尿病会导致阿尔茨海默病（AD）的发病风险增加将近一倍。

• 体质量：体质量与阿尔茨海默病（AD）发病风险之间的关系在不同的年龄段有所不同。中年期（50岁左右）的肥胖（主要是指腹型肥胖）会导致 AD 的发病风险增加59%，而老年期体质量过低则与此后5～6年AD发病风险的增高相关。

• 吸烟与饮酒：吸烟能够增加阿尔茨海默病的发病风险，中年期的大量饮酒会将AD的发病风险增加3倍。

• 饮食：研究证实，饱和脂肪酸的过多摄入会增加阿尔茨海默病的发病风险。

• 脑外伤：回顾性研究显示脑外伤史，特别是伴随意识丧失超过30分钟以上的严重脑外伤史，能够增加阿尔茨海默病的发病风险。

发病机制

• β淀粉样蛋白（Aβ）阿尔茨海默病（AD）发病中的作用：在β淀粉样蛋白（Aβ）来源于它的前体蛋白淀粉样肽前体（APP），生理条件下，多数APP由α分泌酶裂解成可溶性APP 肽，APP肽再进一步被γ-分泌酶裂解为Aβ。如果APP基因突变，APP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途径，则产生过多的Aβ在脑内聚集，形成老年斑。

• tau蛋白质在阿尔茨海默病（AD）发生中的作用：tau蛋白在脑神经细胞内异常聚集形成神经元纤维缠结是AD另一重要的病理特征。正常生理条件下，tau蛋白质白形成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合并起稳定微观装配作用，而且tau蛋白的磷酸化或去磷酸化维持平衡状态。定位于17号染色体的tau蛋白基因发生突变或其他因素导致的tau蛋白过度磷酸化，过度磷酸化tau蛋白则形成双螺旋丝和神经原纤维缠结（NFT）沉淀于脑中，使细胞骨架分解破坏导致神经元变性，促发AD的发生。

流行病学

阿尔茨海默病（AD）是老年期最常见的慢性疾病之一，世界卫生组织（WHO）估计全球65岁以上老年人群AD的患病率为4%～7%。世界范围内不同国家的流行病学研究都证实AD的发病率和患病率随着年龄增长而升高，年龄平均每增加6.1岁，患病率升高1倍；在85岁以上的老年人群中，AD的患病率可高达20%～30%。

2001年全球AD患者超过2000万，预计2040年将超过8000万。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，同时也是导致老年人死亡的第五位病因。

AD致残率高，患者晚期丧失独立生活能力，完全需要他人照料，给社会和家庭带来了沉重的经济负担和护理负担。2010年全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。因此，AD已经成为影响全球的公共健康和社会可持续发展的重大问题。

病理生理学

阿尔茨海默病的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽、脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。组织病理学特征包括脑神经细胞外出现β淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的神经炎性斑，脑细胞内tau蛋白的纤维沉积形成神经纤维缠结，脑皮质神经细胞减少以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。

临床表现

阿尔茨海默病糖原合成酶激酶-3（GSK3）、β淀粉样蛋白（Aβ）、脑脊液（CSF）检查、CT检查、头颅磁共振（MRI）检查、正电子放射体层扫描（PET）和单光子发射计算机化断层显像（SPECT）、脑电图、神经心理学检查、基因检查。

按照最新分期，阿尔茨海默病包括痴呆前阶段和痴呆阶段两个阶段。 

痴呆前阶段

轻度认知功能障碍发生前期：没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退。

轻度认知功能障碍期：主要表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能力和视觉空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。

痴呆阶段

是指阿尔茨海默病病理生理发展到一定程度而出现临床症状的时期。

此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度。

• 轻度：主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退，时常仅被家庭成员注意到，如忘记平时少用的姓名、物品放错地方后反复寻找以及反复问同一个问题。远期记忆相对保持，但准确性略差。有时心烦意乱，不安静。人格障碍如不爱清洁，不修边幅，易怒，自私多疑，常被人错认为老年性记忆减退。

• 中度：随着记忆障碍加重，患者对时间和地点定向先后缺损，由于找词困难使讲话吞吞吐吐。可出现失语（语言的理解和表达均差，没有典型的命名性或表达性失语）、持续性言语、命名不能、计算不能，迫使患者离开工作岗位、放弃家庭财务管理。掌握的知识技能出现衰退。失用和视觉空间定向障碍使患者容易迷路。额叶障碍将变得明显，表现为短、慢、曳足而行，歪曲姿势，宽基步态和起步困难，甚至发生癫痫。性格改变，活跃的变成沉默，易激惹。

• 重度：患者忘记了如何使用常见物品和工具，只能完成平时习惯的动作，不能执行口头指令。有观念性和观念运动性失用。病程开始阶段保持的社交风范荡然无存。可出现做事轻率鲁莽，坐立不安或懒散淡漠，不讲个人卫生。精神病症状，包括焦虑、恐惧、幻觉或妄想，甚至出现妄想性精神病，常见嫉妒妄想（怀疑配偶不贞）和被窃妄想。患者变得以自我为中心。有些患者睡眠颠倒或饮食紊乱。可有强握反射、吸吮反射等额叶释放症状。强直、运动徐缓。罕见的、病程晚期表现为肌阵挛、大小便失禁、痉挛状态、伸跖反应和偏瘫。自闭、卧床不起等终末期表现。病程6～12年。

检查诊断

诊断标准

阿尔茨海默病的诊断最常用的标准为 NINCDS-ADRDA 标准，是1984 年美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会Mckhann等编制的研究用诊断标准，临床确诊的是很可能阿尔茨海默病，具体内容包括：

临床检查和认知量表测定痴呆

• 两个或两个以上认知功能的缺损，记忆或其他认知功能进行性损害。

• 无意识障碍。

• 40～90 岁起病，多见于65岁以后。

• 缺乏系统性疾病或其他引起进行性认知功能损害的脑部疾病依据。

支持诊断的特征

• 支持某一认知功能如言语（失语症）、运动技能（失用症）、知觉（失认症）的进行性损害。

• 日常生活功能损害或行为方式的改变。

• 家庭中有类似疾病史，特别是有神经病理学或实验室证据者。

• 非特异性脑电图改变，如慢波活动的增强及CT 有脑萎缩改变，脑脊液压力正常。

排除性特征

突然起病或卒中后起病，在病程早期出现局灶性神经系统体征如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调，起病时或疾病早期有抽搐发作或步态障碍等，提示存在其他导致痴呆的继发因素。

检查项目

实验室检查

糖原合成酶激酶-3（GSK3）：在阿尔茨海默病发病中起着重要作用。在早期的阿尔茨海默病患者中，GSK3水平明显升高。

β淀粉样蛋白（Aβ）：家族性阿尔茨海默病患者中血浆总Aβ或Aβ₄₂水平增高。散发性阿尔茨海默病患者在初始阶段，血浆Aβ₄₂水平较正常人增高。

脑脊液（CSF）检查：常规脑脊液检查无明显异常。但测定tau蛋白和β淀粉样蛋白水平改变。

影像学检查

CT检查：见脑萎缩、脑室扩大,特别是额叶、颞叶皮质萎缩、脑沟、外侧裂池增宽和侧脑室增大。

头颅磁共振（MRI）检查：显示脑萎缩和脑室扩大。双侧颞叶、海马萎缩有特征性诊断价值。

正电子放射体层扫描（PET）和单光子发射计算机化断层显像（SPECT）：利用放射性核素，可以测定脑局部的葡萄糖代谢、血流以及神经突触的功能状态。

脑电图

阿尔茨海默病患者90%可有脑电图异常，表现为α节律减慢、较规则、消失或波幅下降，并可出现广泛性θ波。

神经心理学检查

神经心理学检查对痴呆的诊断尤为重要。实施必须由经过训练的人员进行，否则可能会因为检查者对测试程序的运用不当而得不到正常的结果，也可能由于检查者的语言不当，导致受试者理解不当而得不出正确的结论。临床上常用的工具可分为：

• 大体评定量表，如简易精神状况检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知测验（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表（CASI）等。

• 分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）。

• 精神行为评定量表，如汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）。

• 用于鉴别的量表，Hachinski缺血量表。

基因检查

遗传因素在具有阳性家族史或早发性痴呆患者中检测相关致病基因具有重要意义。有明确家族史的患者可进行淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PS1）、早老素2（PS2）和APOEε4基因检测，突变的发现有助于确诊和疾病的提前预防。

鉴别诊断

老年人良性记忆障碍

不同点：老年人良性记忆障碍也称良性老年性健忘，主要表现记忆再现过程障碍，不能自如地从记忆中提取贮存信息，如记不住人名、地点、电话号码及邮政编码等，但经提示能够回忆。其智能总体上无明显障碍，也没有导致智能障碍的全身疾病。

血管性痴呆

不同点：血管性痴呆起病较急，偶有亚急性甚至慢性发病，其智能障碍波动性进展或呈阶梯样恶化，伴有神经系统定位体征。既往有高血压或动脉粥样硬化及糖尿病病史，可能有多次卒中史。影像学可发现多灶的缺血病灶。

Pick 病

不同点：Pick病也属于变性性痴呆，与AD不同疾病早期即出现人格、精神障碍，遗忘则出现较晚。影像学检查与AD的弥漫性萎缩不同，主要为额叶和颞叶的萎缩。病理表现在新皮质和海马的神经细胞内出现银染的胞浆内包涵体——Pick 小体。

路易体痴呆

不同点：路易体痴呆多为波动性认知障碍，反复发生的视幻觉和自发性锥体外系功能障碍。病理检查可见老年斑，但一般无神经元纤维缠结。皮肤黏膜活检发现Lewy细胞是确诊的证据。

乙醇所致慢性中毒性脑病

不同点：乙醇所致慢性中毒性脑病以遗忘综合征为主要表现，伴发进行性痴呆、震颤、视神经及周围神经病。临床上以中青年发病为主，有长期饮酒史，震颤较重，伴发周围神经病等可做鉴别。

治疗

治疗原则：以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则。

生活护理

包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量，并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。

非药物治疗 

包括职业训练、音乐治疗等。

药物治疗

改善认知功能

• 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）：增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻中度阿尔茨海默病的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲和加兰他敏。

• 兴奋性氨基酸受体拮抗剂：盐酸美金刚是另一类阿尔茨海默病治疗一线药物，对中重度阿尔茨海默病患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用。

• 脑代谢赋活剂：如奥拉西坦等。

控制精神症状

很多患者在疾病的某一阶段出现幻觉、焦虑、抑郁、激越、妄想、睡眠紊乱等精神症状，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物。

• 抗抑郁药物：常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。

• 抗精神病药物：常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等。

支持治疗

重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗。

预防

饮食：地中海饮食，即主要摄入鱼类、水果蔬菜、富含多不饱和脂肪酸的橄榄油，适度饮用红酒而较少食用猪肉等红肉，被多个研究证实能够降低AD的发病风险。

体力活动与脑力活动：中年期的规律体力活动可以降低痴呆与阿尔茨海默病的发病风险。研究显示无论在年轻人，还是老年人，通过参加各种增加脑力活动的项目，如打牌、阅读、学习新知识等，均可减少痴呆的发病风险。这种脑力活动还可以贯穿于其他多种日常活动中，包括社交活动、针织、园艺、演奏乐器等，也都表现出对痴呆发病的保护作用。

预后

阿尔茨海默病病程约为5～10年，少数患者可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症。

历史

第一个国际公认的阿尔茨海默病（AD）诊断标准是1984年发表于 Neurology的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准。2000年更新的DSM-IV-R标准也广为使用。2007年国际工作组（IWG）在Lancet Neurology发表了NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版，即IWG-1诊断标准。新标准打破了既往AD排除性诊断模式，首次将生物标志物纳入AD诊断，并提出AD是一个连续的过程，强调情景记忆损害是AD的核心特征。2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）发布了AD 诊断标准指南，即NIA-AA诊断标准。2014年国际工作组（IWG）发表了2007年国际工作组（IWG）标准的修订版——IWG-2标准，首次将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。