克拉霉素 （大环内酯类抗生素）

简介

克拉霉素常见不良反应有味觉障碍、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化不良等胃肠道反应以及头痛；严重者可出现重症多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、严重过敏反应、肝毒性、肝功能衰竭或艰难梭菌引起的假膜性肠炎。

对大环内酯类药物过敏者、存在水电解质紊乱者、孕妇及哺乳期妇女、伴肾功能损害的重度肝功能损害者以及患有室性心律失常或有QT间期延长等疾病者禁用。

克拉霉素部分制剂已纳入医保，其中克拉霉素片、克拉霉素胶囊为医保乙类药品；克拉霉素干混悬剂、克拉霉素缓释片未纳入医保。较红霉素，克拉霉素的抗菌活性更强。

医学用途

适应证

克拉霉素适用于对其敏感的致病菌引起的感染，包括：

1. 化脓性链球菌引起的咽炎和扁桃体炎；

2. 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肺炎链球菌所致急性鼻窦炎、儿童中耳炎；

3. 流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肺炎链球菌所致慢性支气管炎急性细菌感染性加重；

4. 流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体或肺炎衣原体所致肺炎；

5. 敏感金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌所致单纯性皮肤及软组织感染；

6. 鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染的预防与治疗；

7. 与其他药物联合用于幽门螺杆菌感染的治疗。

8. 牙源性感染的治疗。

用法与用量

（1）成人：口服，一次250～500mg，一日2次，疗程7～14日；静脉滴注，一次500mg，一日2次，疗程一般7～14日。

（2）6个月以上的儿童：①每次7.5mg/kg，一日2次口服。②或按以下方法口服给药：体重8~11kg者，每次62.5mg，一日2次；体重12~19kg者，每次125mg，一日2次：体重20～29kg者，每次187.5mg，一日2次；体重30～40kg者，每次250mg，一日2次。

（3）肾功能严重减退成人患者：可按下表调整用量。

（4）与其他抗菌药联合治疗幽门螺杆菌感染：一次0.5g，一日2次，餐后口服，疗程7日或10日（对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14日，但不宜超过14日）。

制剂与规格

药理机制

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素，可与细菌核糖体50S亚基结合，从而抑制其蛋白合成，对多种需氧和厌氧的革兰阳性和革兰阴性菌均具有抗菌作用。对甲氧西林敏感葡萄球菌属和链球菌属的抗菌作用较红霉素略强。其体内代谢产物14-羟克拉霉素与克拉霉素对流感嗜血杆菌具有协同抗菌作用，较红霉素强2~4倍。对嗜肺军团菌、沙眼衣原体及溶脲脲原体的作用较红霉素为强。对幽门螺杆菌亦具有良好抗菌作用。对鸟分枝杆菌及龟分枝杆菌有抑制作用，对麻风分枝杆菌亦有抗菌作用。

药代动力学

克拉霉素对胃酸较稳定，口服后生物利用度为55%。单次口服400mg后t_max为2.7小时，C_max为2.2mg/L；每12小时口服250mg后的稳态血药浓度约为1mg/L。克拉霉素及其主要代谢产物在体内分布广泛，鼻黏膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度较同期血药浓度为高，血浆蛋白结合率65%～75%。

克拉霉素在肝脏中广泛代谢，代谢产物主要通过胆汁从粪便排泄；10%～15%以代谢产物从尿排泄。单次给药后t_1/2为4.4小时，每12小时口服250mg和500mg后t_1/2分别为3～4小时和5~7小时。低剂量给药（每12小时250mg）后经粪、尿两类途径排出的药量相仿，尿排出量约为给药量的32%；但剂量增大（每12小时500mg）时，尿中排出量较多。克拉霉素的药动学特点呈非线性动力学，随剂量而改变，口服高剂量后由于代谢饱和，母药的峰浓度超比例增加。

风险与禁忌

不良反应

主要有味觉障碍、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化不良等胃肠道反应以及头痛。严重的有：重症多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、严重过敏反应、肝毒性、肝功能衰竭或艰难梭菌引起的假膜性肠炎。静脉注射可引起静脉炎。

药物过量

如果摄入过高剂量的克拉霉素，可能会出现胃肠道的不良反应。一位患有双向情感障碍的患者摄入8克克拉霉素后出现精神状态改变、偏执、低血钾和低氧血症。一旦发现克拉霉素服药过量，应立即去除尚未吸收的药物，并开展相应的支持治疗。与其他大环内酯类药物相似，克拉霉素的血清浓度不会被血液透析或腹膜透析影响。

药物相互作用

• 克拉霉素禁止与阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、特非那定合用，可能导致QT间期延长和心律失常（包括室性心律失常、室颤和尖端扭转型室速）。

• 禁止与麦角胺或双氢麦角胺合用，可能导致麦角碱中毒。

• 克拉霉素不应与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物，如洛伐他汀或辛伐他汀）合用，否则可能增加横纹肌溶解的发生风险。

• 与洛美他派合用可能导致转氨酶显著升高，不得将克拉霉素与洛美他派联用。

• 与卡马西平、利福平、苯妥英等合用时，可能影响卡马西平的代谢，需监测卡马西平的血药浓度。

• 克拉霉素禁止与口服咪达唑仑、秋水仙碱、替卡格雷或雷诺嗪合用，可能增加不良反应的发生。

• 与利托那韦合用，可明显抑制克拉霉素的代谢，导致血药浓度增加。故二者合用时，应注意避免克拉霉素的每日剂量超过1000mg。

• 肌酐清除率＜25ml/min或有急性血卟啉症者，不推荐联合使用克拉霉素与雷尼替丁和枸橼酸铋。

• 合用地高辛与克拉霉素时，应注意密切监测患者血清地高辛浓度。

• HIV感染的成年人同时口服克拉霉素和齐多夫定时，后者的药物吸收会受影响，使其稳态血浓度下降，因此应错开服用时间（至少间隔4小时）。

• 应谨慎合用克拉霉素与经CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂（如维拉帕米、氨氯地平、地尔硫卓），可能增加低血压发生风险。

• 克拉霉素可与不经CYP3A4代谢的药物（如苯妥英钠和丙戊酸钠）发生相互作用，建议合用时进行血药浓度监测。

特殊人群用药

• 孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇和哺乳期妇女服用克拉霉素的安全性尚未确认，克拉霉素可由乳汁排出。孕早期和孕中期克拉霉素暴露会增加流产风险。故在没有风险/效益评估时，禁用于孕妇及哺乳期妇女。

• 儿童用药：6个月以上儿童可使用克拉霉素混悬液，6个月以下幼儿的安全性和有效性尚未确定，慎用任何剂型。

• 老年用药：65岁以上老年人慎用克拉霉素。

禁忌

• 孕妇及哺乳期妇女禁用。

• 对大环内酯类药物过敏者禁用。

• 肝功能损害、中重度肾功能损害患者慎用。

• 存在水电解质紊乱者（低钾血症或低镁血症患者，有延长QT间期的风险）禁用。

• 某些心脏病（包括心律失常、心动过缓、Q-T间期延长、缺血性心脏病、充血性心力衰竭等）患者禁用。

风险提示

美国食品和药物管理局（FDA）警告，使用克拉霉素会增加心脏问题或死亡的风险，并建议心脏病患者考虑替代抗生素。CLARICOR试验观察到，使用克拉霉素治疗2周后，冠心病人的死亡率出现了升高。

历史

克拉霉素又名甲红霉素、克红霉素，是红霉素的衍生物。1952年，美国礼来公司开发出第一个大环内酯类抗生素——红霉素。为了改善红霉素的活性谱、给药频率和耐受性，1980年，日本大正制药公司的Wantanabe在红霉素结构中6位上由甲氧基取代羟基得到克拉霉素，1982年大正制药申请的专利中，Watanabe申请专利采用的路线是， 2′-O, 3′-N-二 (苄氧羰基) -N-去甲基红霉素A→甲基化→还原甲基化→克拉霉素。

使用情况

1985年，大正制药与美国雅培公司合作获得国际版权，雅培公司也于1991年10月获得美国食品药品监督管理局对克拉霉素的批准。1990年，克拉霉素在爱尔兰、意大利上市。1991年6月，大正制药将其名为Clarith的品牌药物推向日本市场。1993年，以Klacid在中国香港上市。克拉霉素于2004年在欧洲成为仿制药，并于2005年年中在美国成为仿制药。

克拉霉素还可用于生物被膜病、抗肿瘤、血小板减少症、肝病、不稳定型心绞痛等。

在中国，克拉霉素是国家基本药物。

化学信息

化学名称：6-O-甲基红霉素

化学结构式：

分子式：C₃₈H₆₉NO₁₃

分子量：747.96

性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭

水溶性：在丙酮或乙酸乙酯中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶

密度：1.2±0.1g/cm

沸点：805.5±65.0 °C

熔点：217-220°C

专利

日本大正制药为克拉霉素专利持有人，于1980年在日本申请专利，1981年在美国申请专利。1985年，大正制药将国际专利授予雅培，日本、韩国、台湾除外。克拉霉素日本专利分别于2000年6月4日和2004年9月1日到期。2004年11月19日，克拉霉素专利在英国和荷兰到期；20日，在德国、奥地利和比利时到期。2005年5月，在美国到期；10月4日，在瑞士和列支敦士登到期。2006年5月27日，在瑞典到期。2008年5月7日，在法国到期。