乙型病毒性肝炎 （一种由乙型肝炎病毒感染引起的传染病）

简介

乙肝主要经血液、体液等途径传播，抗-HBs阴性者均为易感人群。感染后或疫苗接种后出现抗-HBs者有一定免疫力。乙肝患者主要临床表现为疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常等，部分病例可出现黄疸。多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。

乙型病毒性肝炎的诊断主要根据患者的流行病学、临床表现、相关检查结果等进行综合分析，必要时可进行肝活检组织检查。治疗原则为充分休息、合理饮食，辅以适当药物，避免饮酒、过劳等。多数患者可采用药物治疗来改善和恢复肝功能、调节机体免疫、抗病毒、抗肝纤维化等。重症肝炎患者，可使用人工肝或肝移植进行治疗。

西医对于乙肝的认识约在1883年，天花流行期间注射牛痘疫苗在人群中造成了黄疸的广泛出现，这很可能是急性黄疸性乙型肝炎。1965年巴鲁克·布隆伯格发现乙肝抗原。次年，大卫·戴恩观察到了乙肝完整的病毒颗粒——“Dane颗粒”。1981年，第一支血清提取的商业化乙肝疫苗在美国上市。

乙肝的主要传染源是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者，接种乙型肝炎疫苗是预防和控制乙型肝炎流行的最关键措施。全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，中国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，约9300万，其中慢性HBV感染患者约2000万，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

命名

“肝炎”（hepatitis）一词来源于希腊语单词“hepa”（肝脏）和“itis”（炎症）。

第二次世界大战期间，由于病毒性肝炎在军队中传播，有“军营黄疸”之说，限于当时的认识水平，称之为“卡他性黄疸”。1938年，英国医生芬德利和麦卡勒姆发现了发病与免疫接种之间的关联性，报道了接种黄热病疫苗后患肝炎的病人情况，使用了“传染性黄疸”这一说法。1943年，英国卫生部文件中将因接受输血而患肝炎的情况称为“同种血清性肝黄疸”，同期，美国将“血清性肝炎”作为其同义词。

随着研究的进一步发展，肝炎病毒按病原学明确分类的有甲型、乙型、丙型、丁型、戊型五型，命名原则为病毒的发现时间顺序。

分型

乙型肝炎依据时期和症状可分为以下几种类型：

资料来源

病因

病原体

HBV是乙肝的主要致病因子。

病毒形态

电镜下，HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒：

①大球形颗粒：完整的HBV颗粒，又名Dane颗粒，是病毒复制的主体。直径42nm，由包膜与核心组成：包膜厚7nm，内含乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、糖蛋白与细胞脂质；核心直径27nm，内含环状双股DNA、DNA聚合酶、核心抗原（HBcAg）；

②小球形颗粒，直径22nm；

③丝状或核状颗粒，直径22nm，长100～1000nm。

后两种颗粒由HBsAg组成，为空心包膜，不含核酸，无感染性。一般情况下，血清中小球形颗粒最多，Dane颗粒最少。

抵抗力

HBV的抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃环境下可存活7天，在血清中30～32℃温度下可保存6个月，零下20℃可保存15年。100℃10分钟、65℃10小时或高压蒸汽消毒可被灭活，对0.2%新洁尔灭及0.5%过氧乙酸敏感。

基因结构

HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成。HBV基因组较易突变，除了影响血清学检测外，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、抗病毒药物耐药、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关。HBV至少有9种基因型（A型至I型）和1种未定基因型（J型），中国以B基因型和C基因型为主。

在HBV复制过程中，病毒的DNA进入宿主细胞核，形成超螺旋的共价闭合环状DNA分子（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA的存在对病毒复制以及感染状态的建立十分重要，若能将其从肝细胞核中清除，则意味着HBV感染状态的中止。

抗原抗体系统

1. HBsAg与抗-HBs：HBsAg无传染性。成人感染HBV后最早1~2周，最迟11~12周血中首先出现HBsAg。急性自限性HBV感染时血中HBsAg大多持续1~6周，最长可达20周。无症状携带者和慢性患者HBsAg可持续存在多年，甚至终身。抗-HBs是一种保护性抗体，在急性感染后期，HBsAg转阴后一段时间开始出现，在6~12个月内逐步上升至高峰，可持续多年并逐步下降。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往感染及乙肝疫苗接种后。

2. HBeAg与抗-HBe：HBeAg是一种可溶性蛋白，一般仅见于HBsAg阳性的血清。急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg。HBeAg的存在表示患者处于高感染低应答期（指机体对病毒的应对程度尚不足）。HBeAg消失而抗-HBe产生称为e抗原血清转换，每年约有10%的病例发生自发血清转换。转换后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。部分患者仍有病毒复制，肝炎活动。

3. HBcAg与抗-HBc：血液中HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，游离的HBcAg极少，故较少用于临床常规检测。肝组织中HBcAg主要存在于受感染的肝细胞核内。HBcAg有很强的免疫原性，HBV感染者几乎均可检出抗-HBc。抗-HBc IgM抗体出现较早，其阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作；IgG抗体出现较迟，但可持续多年甚至终身存在。

高危人群

包括HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者（如血友病患者）、血液透析患者、多个性伴侣者、静脉药瘾者、接触血液的医务工作者等。

发病机制

HBV感染的自然病程复杂多变，受到较多因素影响，包括年龄、病毒水平、个体差异（性别、年龄、免疫状态等）和其他外源性因素等。

发病机制目前尚未完全明确。HBV侵入人体后，未被免疫系统清除的病毒到达肝脏，通过肝细胞膜上受体进入肝细胞后即开始其复制过程。

肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。各种原因导致HBV复制增加均可启动机体免疫对HBV的应答反应。机体免疫反应不同，从而在临床表现各异。当机体处于免疫耐受状态，不发生免疫应答时，患者多成为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎，成年感染HBV者常属于该情况，大部分患者可彻底清除病毒；当机体免疫功能低下、HBV基因突变等情况下，可导致慢性肝炎；重症肝炎（即肝衰竭）的发生是由于机体处于超敏状态，多种炎症因子使肝细胞遭受强烈免疫损伤打击，大片肝细胞坏死，发生重型肝炎，继之肝脏解毒功能下降，发生感染等损伤。

病理生理学

慢性乙肝的自然进程可分为四个阶段：

1. 免疫耐受期：乙型肝炎的潜伏期是1~6个月，这一时期HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高，但血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，肝组织学无明显异常；

2. 免疫清除期：HBV DNA滴度较前下降，ALT持续或间接升高，肝组织有中度或严重坏死表现，肝纤维化可快速进展，部分病例可在此期发展为肝硬化或肝衰竭；

3. 低复制期：这一阶段HBV DNA滴度较低或检测不到，ALT指标回归正常，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，肝细胞炎症轻微；

4. 再活跃期：上一阶段可持续终生，但亦有一部分患者可能再次出现HBV DNA复制而引起发病。

乙型病毒性肝炎以肝损害为主，肝外器官可有一定损害。基本病理改变为肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润和肝细胞再生等。肝细胞坏死根据坏死的形态范围可分为单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、融合坏死等。炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞。

毛玻璃样肝细胞是乙肝的特殊形态学特征，乙肝携带者和慢性乙肝患者的肝组织内常可见体积较大的肝细胞，胞质内充满嗜酸性细颗粒物质，使细胞质不透明，似毛玻璃样，即为毛玻璃样肝细胞。慢性肝脏炎症坏死可引起弥漫性细胞外基质的过度沉积即纤维化，表现为不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成。在肝纤维化的基础上，出现肝细胞结节性再生，即“假小叶”（非真正的肝小叶，但形态相似）结构，伴不同程度血管改建，即肝硬化形成。

患者黄疸的发生是由于肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍，大多数病例均有不同程度的黄疸；肝性脑病产生的主要原因是在大量肝细胞坏死时，血氨及其他毒性物质的蓄积；出血是因重型肝炎患者的肝细胞坏死时凝血因子合成减少，以及肝硬化导致脾功能亢进，致使血小板减少；重型肝炎和肝硬化发生时，由于激素分泌异常导致钠潴留，这是早期腹水产生的主要原因；门脉高压、低蛋白血症和肝淋巴液生成增多是后期腹水的主要原因。

传播机制

主要传染源

主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。急性患者在潜伏期末及急性期有传染性。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其体内HBV的DNA含量越高，传染性越大。

传播途径

人群因含HBV的体液或血液进入机体而获得感染，具体传播途径主要有下列几种：

• 母婴传播：包括宫内感染、围生期传播、分娩后传播。经精子或卵子传播的可能性未被证实。宫内感染主要经胎盘获得，约占HBsAg阳性母亲的5%，可能与妊娠期胎盘轻微剥离有关。围生期传播或分娩过程是母婴传播的主要方式，婴儿因破损的皮肤或黏膜接触母血、羊水或阴道分泌物而传染。分娩后传播主要由于母婴间密切接触。在中国，人群中HBsAg阳性的HBV携带者中30%以上是由母婴传播导致。

• 血液、体液传播：若是HBV含量很高的血液，那么微量的污染血即可造成感染，如输血、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷、血液透析、器官移植等均可传播。随着一次性注射用品的普及，医源性传播已明显下降。

• 性传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。

易感人群

抗-HBs阴性者均为易感人群。婴幼儿是获得HBV感染的最危险时期。新生儿通常不具有来自母体的先天性抗-HBs，因而普遍易感。感染后或疫苗接种后出现抗-HBs者有一定免疫力。

临床表现

急性肝炎 

包括黄疸型和无黄疸型，成年急性乙型肝炎约10%转为慢性。

1.急性黄疸型肝炎：临床经过的阶段性较为明显，可分为三期，总病程2~4个月。

• 黄疸前期：起病相对较缓，仅少数有发热。主要症状有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，该时期持续5~7天；

• 黄疸期：尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，1~3周内到达高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒、心动变缓等表现。肝大，有压痛及叩痛，部分病例有轻度脾大。该时期持续2~6周；

• 恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，该时期持续1~2个月。

2.急性无黄疸型肝炎：除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似，其发病率远高于黄疸型，易被忽视。

慢性肝炎

包括急性肝炎病程超过半年，或原有急性发作再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者；发病日期不明确或虽无肝炎病史，但根据肝组织病理学或根据症状、体征及检查综合分析符合慢性肝炎表现者。依据病情轻重可分为轻、中、重三度：

1. 轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳。肝稍大有触痛，可有轻度脾大。肝功能指标轻度异常；

2. 中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间；

3. 重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、尿黄、大便稀等，伴肝病面容、脾大，疾病可迅速向肝衰竭发展。

重型肝炎（肝衰竭）

病因及诱因复杂，包括重叠感染、机体状况、怀孕、病毒突变、过度疲劳、精神刺激、饮酒、药物、合并细菌感染、有其他合并疾病等。患者表现为一系列肝衰竭综合征：极度乏力，严重消化道症状，神经精神异常，出血现象，黄疸进行性加深。可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等。

根据病理组织学特征和病情发展速度可分为四类：

1. 急性重型肝炎：又称暴发型肝炎，起病急骤，2周内出现肝衰竭综合征。发病多有诱因，病死率高，病程不超过3周；

2. 亚急性重型肝炎：又称亚急性肝坏死，起病较急，发病15天~26周内出现肝衰竭综合征。一旦出现肝肾综合征，预后极差。该型病程较长，容易转化为慢性肝炎或肝硬化；

3. 慢加急性（亚急性）重型肝炎：是在慢性肝病基础上出现的急性或亚急性肝功能失代偿；

4. 慢性重型肝炎：是在肝硬化基础上肝功能进行性减退导致的，以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。

根据发病过程可分为早、中、晚三个时期：

1. 早期：患者表现为极度乏力，存在厌食、呕吐、腹胀等消化道症状，黄疸进行性加深，有出血倾向。该时期尚未出现肝性脑病或明显腹水；

2. 中期：在早期表现的基础上，出现轻度肝性脑病和（或）明显腹水，出血倾向较为明显；

3. 晚期：病情进一步发展，出现难治性并发症、较为严重的肝性脑病或严重的出血倾向。

其他类型

1. 淤胆型肝炎：以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎，起病类似急性黄疸型肝炎，大多数患者可恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者，为慢性淤胆型肝炎。患者表现为皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝大、肝功能异常、黄疸等。

2. 肝炎肝硬化：根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型：①活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，黄疸，伴有腹壁、食管静脉曲张，腹水，肝缩小、质地变硬，脾进行性增大，门静脉、脾静脉增宽等门脉高压表现；②静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有活动性肝硬化的体征。未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化表现较明显者，称肝炎肝纤维化。主要根据组织病理学作出诊断。

3. 特殊人群的肝炎：①小儿病毒性肝炎：小儿慢性乙型肝炎病情大多较轻，因免疫系统发育不成熟，感染HBV后易形成免疫耐受状态，多无症状而成为隐性感染，或成为无症状HBV携带者；②老年病毒性肝炎：老年患者以慢性肝炎较多，特点是黄疸较深，持续时间较长，易发生淤胆，合并症较多，肝衰竭发生率高，预后较差；③妊娠期合并肝炎：病情常较重，尤其以妊娠后期为严重，产后大出血多见，较易发展为肝衰竭，病死率较高。

并发症

肝内并发症主要有肝硬化、肝细胞癌、脂肪肝；肝外并发症包括胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能亢进、贫血、心肌炎、肾小球肾炎、肾小管性酸中毒等。后果较为严重的并发症主要有：

1. 肝性脑病：一种由肝功能不全所引起的神经精神综合征，可发生于重型肝炎和肝硬化。常见诱因有上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量放腹水或排钾利尿、使用镇静剂等，其发生可能是多因素综合作用的结果；

2. 上消化道出血：病因主要有：①凝血因子、血小板减少；②胃黏膜广泛糜烂和溃疡；③门脉高压。上消化道出血可诱发肝性脑病、腹水、感染、肝肾综合征等；

3. 肝肾综合征：往往是严重肝病的终末期表现，约半数病例有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因。主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调；

4. 感染：重型肝炎易发生难以控制的感染，以胆道、腹膜、肺多见。细菌主要来源于肠道，且肠道中微生态失衡与内源性感染的出现密切相关，应用广谱抗生素后，也可出现真菌感染。

诊断

诊断原则

乙型病毒性肝炎的诊断需要根据患者的流行病学、临床表现、相关检查结果，同时结合患者具体的病史和后续变化进行综合分析，必要时可进行肝活检组织检查。 有无输血、不洁注射史，家庭成员有无HBV感染者，患儿母亲是否HBsAg阳性等有助于乙型肝炎的诊断。

症状诊断

• 急性肝炎患者大多起病较急，常有畏寒、发热、乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐等急性感染症状。肝大，质偏软；

• 慢性肝炎的患者常为病程超过半年，或发病日期不明确而有慢性肝炎症状、体征、实验室检查改变者。常有乏力、厌油、肝区不适等乙肝典型症状，以及肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、胸前毛细血管扩张、肝大质偏硬、脾大等体征；

• 重型肝炎主要有肝衰竭综合征表现；

• 淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，黄疸持续时间长，症状轻，有肝内梗阻的表现；

• 肝炎肝硬化患者多有慢性肝炎病史。有乏力，腹胀，尿少，肝掌蜘蛛痣，脾大，腹水，双下肢水肿，胃底食管下段静脉曲张等肝功能受损和门脉高压表现。

检查项目

1. 血常规：急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多。重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢进的患者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三系减少”现象。

2. 尿常规：尿胆红素和尿胆原的检测有助于黄疸的鉴别诊断。

3. 肝功能检查：①血清酶测定：丙氨酸氨基转移酶（ALT）在肝细胞损伤时释放入血，是目前临床上反映肝细胞功能的最常用指标。急性肝炎时ALT明显升高，慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度至中度升高或反复异常。重型肝炎患者可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的“胆酶分离”现象，提示肝细胞大量坏死。天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高提示线粒体损伤，病情易持久且较严重，通常与肝病严重程度成正相关。乳酸脱氢酶（LDH）可显著升高，但特异性不强。重症肝炎时LDH升高提示肝细胞缺血、缺氧。②血清蛋白：急性肝炎时可在正常范围内，慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时可出现白蛋白下降，γ球蛋白升高，白蛋白/球蛋白比例下降甚至倒置。③胆红素：胆红素含量是反映肝细胞损伤严重程度的重要指标。急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素升高，活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢，重型肝炎常显著升高。④凝血酶原时间（PT）延长或凝血酶原活动度（PTA）下降与肝损害严重程度密切相关，且PTA≤40%是诊断重型肝炎或肝衰竭的重要依据。⑤血氨升高常见于重型肝炎，提示肝性脑病存在。

4. 甲胎蛋白（AFP）：一种癌症标志物，是筛选和早期诊断原发性肝细胞癌的常规方法，但应注意有假阴性的情况。肝炎活动和肝细胞修复时AFP也有不同程度的升高，应注意鉴别观察。

5. 影像学检查：主要目的是监测慢性HBV感染的临床疾病进展，包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象，发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断肝细胞癌。腹部超声检查无创、价廉、实时显像，便于反复进行，为最常用的肝脏影像学检查方法。CT主要用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，发现占位性病变并鉴别其性质。MRI无放射性辐射，组织分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查。

6. 病原学检查

• HBsAg与抗-HBs：常用ELISA法检测。HBsAg在感染2周后即可阳性，反映现症HBV感染，但阴性不能排除感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。二者同时阳性可出现在HBV感染恢复期；

• HBeAg与抗-HBe：急性HBV感染时，HBeAg的出现时间略晚于HBsAg。HBeAg的存在表示病毒复制活跃且有较强的传染性。HBeAg消失而抗-HBe产生称为血清转换，此时病毒复制多处于静止状态，传染性降低；

• HBcAg与抗-HBc：血清中HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，阳性表示HBV处于复制状态，有传染性。抗-HBc IgM是HBV感染后较早出现的抗体，其高滴度对诊断急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎急性发作有帮助，低滴度则应注意假阳性。抗-HBc IgG在血清中可长期存在，高滴度的抗-HBc lgG表示现症感染，低滴度的抗-HBc lgG表示既往感染；

• HBV DNA：是病毒复制和传染性的直接标志。常用PCR方法检测，定量测定对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义；

• 组织中HBV标志物的检测：可用免疫组织化学方法检测肝组织中HBsAg、HBcAg的存在及分布，原位杂交或原位PCR方法可检测组织中HBV DNA的存在及分布。肝组织中cccDNA检测对诊断治疗及预后有较大意义。

7.病理学检查：主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度，明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而对诊断、治疗方案及疾病预后提供帮助。慢性乙肝患者的病理学检查特点是肝脏汇管区及周围不同程度的炎症坏死和纤维化。

诊断指标

急性乙型肝炎现已少见，慢性HBV感染的主要诊断可分为以下几种类型：

• 慢性乙型肝炎

主要分为两种类型，HBeAg阳性与HBeAg阴性。HBeAg阳性的患者检查结果为血清HBsAg、HBeAg阳性和HBV DNA阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变；HBeAg阴性的患者检查结果为血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

• HBV携带者

分为慢性、低复制性、隐匿性。慢性HBV携带者的血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常或轻度异常；低复制HBsAg携带者的血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不出，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示病变轻微；隐匿性慢性乙肝患者的血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性，需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

鉴别诊断

其他黄疸

• 溶血性黄疸：常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网织红细胞升高，患者的黄疸症状大多较轻，主要为间接胆红素升高；

• 肝外梗阻性黄疸：常见病因有胆囊炎、胆石症、胰头癌、壶腹周围癌、肝癌、胆管癌、阿米巴脓肿等。患者存在其他原发病表现，肝功能损害轻，以直接胆红素升高为主，肝内外胆管扩张。

其他肝炎

• 其他病毒所致的肝炎：巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症等。诊断时可根据原发病的临床特点和病原学、血清学检查结果进行鉴别；

• 感染中毒性肝炎：如肾综合征出血热、恙虫病、伤寒、钩端螺旋体病、阿米巴肝病、急性血吸虫病、华支睾吸虫病等。主要根据原发病的临床特点和实验室检查加以鉴别；

• 药物性肝损害：有使用肝损害药物的病史，停药后肝功能可逐渐恢复，肝炎病毒标志物阴性；

• 酒精性肝病：有长期大量饮酒的病史，肝炎病毒标志物阴性；

• 自身免疫性肝炎：主要有原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝病。原发性胆汁性肝硬化主要累及肝内胆管，自身免疫性肝病主要破坏肝细胞。诊断主要依靠自身抗体的检测和病理组织检查；

• 脂肪肝及妊娠急性脂肪肝：脂肪肝大多继发于肝炎后或身体肥胖者。患者血脂增高，B超有较特异的表现。妊娠急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎，黄疸深，肝缩小，严重低血糖及低蛋白血症，尿胆红素阴性；

• 肝豆状核变性：主要病因为铜代谢障碍，由于血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边缘可见色素环，又称凯-弗环。

治疗

一般治疗

乙型病毒性肝炎的治疗应根据病原、临床类型及组织学损害采取不同的治疗方案。治疗原则为充分休息、合理饮食，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。

急性肝炎一般为自限性，多可完全康复，一般不采用抗病毒治疗，以一般治疗及对症治疗为主。急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。

慢性肝炎的患者同样需要适当休息、合理饮食。症状明显或病情较重者应强调卧床休息，病情轻者以活动后不觉疲乏为度。适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利于肝脏修复，不必过分强调高营养，以防发生脂肪肝，避免饮酒。

临床治疗

保肝治疗

主要目的为改善和恢复肝功能、调节机体免疫、抗肝纤维化等。肝功能异常者，可适当选用还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、双环醇、维生素E等抗炎、减轻过氧化损伤等的药物。伴有肝内胆汁淤积的病人，可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

抗病毒治疗

合理的抗病毒治疗可抑制病毒复制，减少传染性，改善肝功能，减轻肝组织病变，改善患者生活质量，减少或延缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生，延长患者生存时间，对部分患者可达到临床治愈。重型乙肝患者应尽早抗病毒治疗，对降低病死率及长期预后有重要意义。主要有核苷类似物，如恩替卡韦、拉米夫定等；干扰素，如IFNα和聚乙二醇干扰素。HBV感染者的抗病毒治疗指征为：①HBeAg阳性患者的HBV DNA≥10拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥10拷贝/ml）；② ALT≥2x正常上限（ULN）；如用干扰素治疗，ALT应≤10xULN，血TBil≤2xULN；③肝硬化。

人工肝或肝移植

重症肝炎因病情发展快、病死率高，应积极抢救。其治疗原则为，依据病情发展的不同时期进行支持、对症、抗病毒等的内科综合治疗为基础，早期免疫控制，中、后期预防并发症及免疫调节为主，辅以人工肝支持系统疗法，争取适当时期进行肝移植治疗。人工肝支持系统包括血浆置换、血液滤过、血液透析等，主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高。这一治疗手段对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。对于各型重症肝炎患者，可使用人工肝或肝移植进行治疗。

对症治疗

对重症肝炎患者应实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。在进行补液治疗时，注意维持电解质及酸碱平衡。由于重症肝炎患者食欲极差，肝脏合成能力低下，热量摄入不足，应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解，控制肠内氨的来源，维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压，减少脑水肿和腹水的发生。还需补充足量维生素B、C及K，输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗，同时禁用对肝、肾有损害的药物。

治疗过程应注意对于并发症的防治。患者应低蛋白饮食，保持粪便通畅，可通过口服乳果糖、诺氟沙星等抑制肠道细菌的措施减少氨的产生和吸收，达到降低血氨的目的，从而尽量避免肝性脑病的发生；预防出血可使用组胺H₂受体拮抗剂，如雷尼替丁、法莫替丁、西米替丁等，有消化道溃疡者可用奥美拉唑；重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理，严格消毒隔离，一旦出现感染，立即根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素；目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法，可应用前列腺素E或多巴胺静脉滴注并配合使用利尿剂。

预防

管理传染源

肝炎患者和病毒携带者是该病的传染源。急性患者应隔离治疗至病毒消失，慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小，符合抗病毒治疗情况的尽可能予抗病毒治疗。现症感染者不能从事食品加工，饮食服务，托幼保育等工作；应对献血员进行严格筛选，不合格者不得献血；有生育要求的患者应进行相关评估和抗病毒治疗。

切断传播途径

应加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理，严格执行餐具消毒制度。理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理。养成良好的个人卫生习惯，接触患者后用肥皂和流动水洗手。提倡使用一次性注射用具，各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施。对带血及体液的污染物应严格消毒处理。加强血制品管理，进行HBsAg和HBV DNA的严格检测。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

保护易感人群

世界卫生组织的一项研究发现，到2030年，通过接种疫苗、诊断测试、药物和教育活动，估计低收入和中等收入国家可预防450万人过早死亡。世界卫生组织的全球肝炎战略得到了所有会员国的认可，其目标是在2016年至2030年期间将肝炎新感染人数减少90%，死亡人数减少65%。

接种乙型肝炎疫苗是预防和控制乙型肝炎流行的最关键措施。易感者均可接种，新生儿应进行普遍接种，与HBV感染者密切接触者、医务工作者、同性恋者、药瘾者等高危人群及从事托幼保育、食品加工、饮食服务等职业人群亦是主要的接种对象。现普遍采用0、1、6个月的接种程序，抗-HBs阳转率可达90%以上。接种后随着时间推移，部分人抗-HBs水平会逐渐下降，宜加强注射一次。HBV慢性感染母亲的新生儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）100~200IU，24小时内接种乙肝疫苗10μg，出生后1个月重复注射一次，6个月时再注射乙肝疫苗，保护率可达95%以上。乙型肝炎免疫球蛋白属于被动免疫，从人血液中制备。主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者，应及早注射，保护期约3个月。

乙肝疫苗

乙肝疫苗主要分为两类：血源疫苗和重组疫苗。从免疫原性、效力或保护时效来看，这两类疫苗并无差异，可互换使用。乙肝疫苗的保护效力与抗-HBs抗体的诱导直接相关，基础免疫最后一针注射后1~3个月测得抗体滴度≥10mIU/ml可视为机体已对HBV感染具备了立即的和长期的抵御能力。保护性抗体的持续时间至少为15年，并可终身存在。

• 血源疫苗是将从慢性HBV感染者的血浆中获得的HBsAg经纯化后制备的。该类疫苗经过严格的纯化过程后，潜在的残留感染性颗粒经过多个灭活步骤被清除；

• 重组乙肝疫苗使用在酵母或哺乳动物细胞中合成的HBsAg，在此过程中HBsAg基因通过构建质粒插入细菌或细胞。转化后的细胞在大容器内增殖，表达后的HBsAg自我装配为具有免疫原性的球形颗粒，可暴露高免疫原性的α抗原。重组颗粒同自然颗粒仅在HBsAg的糖化作用上存在差异。

预后

慢性病毒性肝炎是比急性病毒性肝炎更危险的肝炎类型。成人感染HBV后发展成为慢性肝炎的概率不到5%，然而婴儿和幼儿阶段的感染导致慢性肝炎的病例约为95%。

急性乙型肝炎患者多在3个月内康复，60%~90%可完全康复，10%~40%转为慢性或病毒携带。轻度慢性肝炎患者一般预后良好。重度慢性肝炎预后较差，约80%的患者在5年内发展成肝硬化，少部分可转为肝细胞癌。中度慢性肝炎的预后居于轻度和重度之间。重型肝炎即肝衰竭，预后不良，病死率50%~70%。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化；亚急性重型肝炎存活者多数转为慢性肝炎或肝炎肝硬化；慢性重型肝炎病死率最高，可达80%以上。

淤胆型肝炎中的急性者预后较好，一般都能康复；慢性者预后较差，容易发展成胆汁性肝硬化。肝炎肝硬化患者若为代偿性，可较长时间维持生命，失代偿性则预后不良。

历史

发现史

希波克拉底（公元前460年至375年）已经描述了流行性黄疸的临床特征，与今天所见到的临床表现基本相同。他对暴发性肝炎的描述较为戏剧化：“肝脏中含有的胆汁充满了痰和血液，并从肝脏中喷出。之后，病人很快就会发狂、愤怒、胡言乱语、像狗一样吠叫。大多数病人在十一天内死亡。”，他推荐了一种特殊的“melikraton”饮食疗法，即蜂蜜和水。

西方医学最早认识到乙型肝炎约在1883年天花流行期间，为了预防天花，德国一家造船厂对工人接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗，注射后人群中有不少人出现了黄疸，这很可能是通过血源途径感染的急性黄疸型乙型肝炎。

第二次世界大战时期，由于伤员数量巨大，输血成为了常用的治疗手段。与此同时，战场上患肝炎的士兵也在不断增加，而当时的医学界还没有对这个现象加以重视。1938年，英国医生芬德利和麦卡勒姆发现了发病与免疫接种之间的关联性，报道了接种黄热病疫苗后患肝炎的病人情况。1942年美军使用了含有人血清的黄热病疫苗后，造成约5万人黄疸发作，与用人血清制备的特定批次黄热病疫苗有关。

研究史

1965年，美国医生巴鲁克·布隆伯格在2名多次接受输血治疗的病人血清中发现了一种异常的抗体，它能与血清中的抗原起反应而形成沉淀，这是一种性质不明的抗原。因为它来源于澳大利亚土著人，因此布隆伯格把它命名为“澳大利亚抗原”，简称“澳抗”。该抗原的发现引起了世界各国医学界的研究兴趣，到1969年，科学家们明确了这种抗原与乙型肝炎有关。次年，大卫·戴恩等科学家首次在电子显微镜下观察到了病毒样颗粒，称为“Dane颗粒”。后证实这一颗粒正是乙型肝炎病毒。

中国传统医学对类似病毒性肝炎的疾病亦有记载。两千年前的《内经》中写道“湿热相交，民病瘅也”，《伤寒论》中有“伤寒七八日，身黄如桔子色”，再到清代《杂病源流犀烛》指出“天行疫疠，以致发黄者，俗谓之瘟黄，杀人最急”。证明中国古代已对该病症状有了基本的了解，认识到其传染性。

治疗史

HbsAg的发现，为寻找乙肝疫苗指出了一条新道路：如果从感染者的血清中分离出这种表面抗原颗粒，用来人为刺激身体生成抗体，也许就可以用作疫苗，预防乙肝感染。巴鲁克·布隆伯格采用特定技术将HbsAg与病毒分开，并将HbsAg进行减毒灭活，这就是疫苗的最初制作过程，但这并未引起医药企业的重视。后来，他慷慨地将他的发现、他所有的试剂和专利的副本都公诸于世，让任何有此志向的人都可以继续他的研究。终于，美国医生萨尔·克鲁格曼研究团队制成了第一支实验性疫苗。1981年，第一支血清提取的商业化乙肝疫苗在美国上市。

流行病学

发病率

乙肝的发病有一定的性别差异，男性高于女性，男女比例约为1.4:1。以散发为主，亦有家庭聚集现象，与母婴传播及日常生活的接触传播有关。由于婴幼儿抵抗力较差，故感染多见。全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，慢性化率约为10%。乙肝患者的肝硬化的年发率为2%~10%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%~35%，肝硬化患者的肝细胞癌年发生率为3% ~6%。根据世界卫生组织报道，在全球范围内，肝硬化和肝细胞癌每年导致50~70万人死亡。在2019年，约有82万例死于HBV导致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。

分布情况

乙肝的分布有地区性差异，按流行的严重程度可分为低、中、高度三种流行地区。低度流行区HBsAg携带率为0.2%~0.5%，以北美、西欧、澳大利亚为代表。中度流行区HBsAg携带率为2%~7%，以东欧、地中海、日本、俄罗斯为代表。高度流行区HBsAg携带率为8%~20%，以热带非洲、东南亚和中国为代表。

中国是病毒性肝炎的高发区。中国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，约9300万，其中慢性HBV感染患者约2000万，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

公共卫生

2016年5月，世界卫生大会通过了首份《2016-2020年全球卫生部门病毒性肝炎战略》。该战略强调了全民健康覆盖的重要作用，所确立的目标与可持续发展目标保持一致。该战略提出到2030年消除病毒性肝炎这一公共健康威胁（定义为与2015年基线数据相比，新发慢性感染减少90%，死亡率降低65%），并包括一份通过实施主要预防、诊断、治疗和社区干预战略来实现消除的路线图。2022年5月，第75届世界卫生大会发布了一套新的2022-2030年期间关于艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染的全球卫生部门综合战略。根据这些以往战略和现在的新战略，许多会员国在全球卫生部门战略的指导下，制定了全面的国家肝炎规划和消除战略。

中国国务院和卫生部已将乙型肝炎作为重点疾病加以控制。消除母婴传播是预防和减少儿童新发感染乙肝的重要战略行动。2021年，在多方面共同努力下，中国5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率明显降低，有效减少了疾病传递。2022年12月，中国国家卫生健康委发布了《消除艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播行动计划（2022-2025年）》，目标是到2025年在国家层面实现消除母婴传播结果指标。指标中要求，将乙肝母婴传播率下降至1%及以下，乙肝感染孕产妇所生儿童乙肝免疫球蛋白及时接种率达到95%及以上，首剂乙肝疫苗及时接种率达到95%及以上。

研究进展

2022年12月29日，罗氏上海创新中心研究团队在《Journal of Hepatology》杂志上发表了一篇研究论文，这项研究报告了第一种口服HBV cccDNA抑制剂。共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）在受感染的肝细胞中的持久性是阻止根除慢性乙型肝炎患者病毒的主要障碍，是慢性乙型肝炎的根本原因。

这项研究发现了一种新的小分子cccDNA抑制剂，可以特异性地降低HBV感染肝细胞中的cccDNA水平。这类分子为彻底治愈慢性HBV感染患者提供了一种新的途径。

相关人物

巴鲁克•布隆伯格

巴鲁克•布隆伯格（Baruch Blumberg，1925年-2011年），美国医生，美国宇航局空间生物研究所主任。布隆伯格于1925年出生在美国纽约，1957年从英国牛津大学获得博士学位，1976年因发现乙肝病毒和乙肝病毒致病机制而分享了当年的诺贝尔医学或生理学奖，他同时也是第一代乙肝疫苗的研制者。