左旋氨氯地平 （二氢吡啶类钙通道阻滞药）

医学用途

适应证

用于治疗高血压和心绞痛。

用法用量

口服。治疗高血压和心绞痛，初始剂量为一次2.5mg，一日1次；根据患者的临床反应，可将剂量增加，最大可增至5mg，一日1次。

制剂与规格

苯磺酸左旋氨氯地平片（以左旋氨氯地平计）：（1）2.5mg；（2）5mg。

马来酸左旋氨氯地平片（以左旋氨氯地平计）：2.5mg。

药理机制

左旋氨氯地平为钙通道阻滞药，阻滞心肌和血管平滑肌细胞膜的钙离子通道（慢通道），阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞内，因而具有抗高血压和抗心绞痛作用。该药可以通过扩张外周小动脉，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，扩张正常和缺血区的冠状动脉即冠状小动脉，增加心肌供氧来减轻心肌缺血。

药代动力学

• 吸收：口服后吸收良好，但药效缓慢，6~12小时血浓度达峰。

• 分布：绝对生物利用度为64%~80%，血浆蛋白结合率为97.5%，分布容积为21L/kg。

• 代谢：在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢物，终末半衰期健康者为35小时，高血压患者延长至50小时，老年人65小时，肝功能受损者60小时，肾功能不全者不受影响。

• 排泄：该药10%以原形、60%以代谢物形式从尿中排出，20%~25%从胆汁或粪便排出，该药不被血透析清除，持续用药7~8天后达稳态血药浓度。

风险与禁忌

不良反应

• 较少见的不良反应：头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、颜面潮红、心悸和头晕。

• 极少见的不良反应：瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良。

• 与其他钙通道阻滞药相似，即少有心肌梗死和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与患者本身的基础疾病明确区分。

药物相互作用

• 左旋氨氯地平和磺吡酮合用可增加该药的蛋白结合率，产生血药浓度变化。

• 左旋氨氯地平与噻嗪类利尿药、β受体拮抗药和血管紧张素转换酶抑制剂合用不需调整剂量。

• 吸入烃类麻醉药与该药同时应用可引起低血压。

• 非甾体类抗炎药（尤其吲哚美辛）与该药同用可减弱降压作用，可能由于抑制前列腺素合成和（或）引起水、钠潴留。

• β受体拮抗药与该药同用耐受良好，但可引起低血压，罕见病例可增加充血性心力衰竭发生。

• 与雌激素合用可增加液体潴留而增高血压。

• 与锂制药同用，可引起神经中毒，有恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和（或）麻木，须慎用。

• 拟肾上腺素药可减弱该药的降压作用。

• 在老年高血压患者中日剂量180mg地尔硫卓与5mg该药同服，导致氨氯地平全身暴露量增加60%。CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可增加氨氯地平血浆浓度。

特殊人群用药

• 妊娠期妇女与哺乳期妇女在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时推荐使用该药。

• 尚无该药用于儿童的资料。

• 老年患者可用正常剂量，但开始宜用较小剂量，再渐增量为妥。

• 肝功能受损者慎用。

• 肾功能损害患者可以采用正常剂量。

禁忌证

• 对二氢吡啶类钙通道阻滞药过敏的患者禁用。

历史

• 1881年德国化学家亚瑟·鲁道夫·韩奇（Arthur Rudolf Hantzsch）研发出二氢吡啶化合物氨氯地平。

• 1975年第一个二氢吡啶类药物硝苯地平片（商品名：心痛定）药物在德国拜耳公司问世。

• 1985年尼莫地平片（商品名：尼膜同）上市，氨氯地平是在尼莫地平的基础上开发出来的手性药物。由于二氢吡啶环4位连接了2-氯苯基，2、3、5、6位为不同的基团取代，由于氯原子的阻转效应，造成分子的不对称性，4-位碳成为手性中心，可产生一对对映体，即左旋氨氯地平和右旋氨氯地平。

• 1986年，Arrowsmith等通过动物实验对手性氨氯地平的钙离子拮抗性能和药物代谢进行了评价，发现左旋氨氯地平比右旋氨氯地平的生物活性高1000倍。但是其认为活性好的左旋氨氯地平是R构型，与1989年辉瑞公司专利EP0331315A2中氨氯地平叠氮酸辛可尼丁中间体的拆分以及1991年拜尔公司对手性氨氯地平构型的指认均错误。

• 1992年拜尔公司的Goldmann等用（1S）-（-）-樟脑酸对氨氯地平进行了拆分，通过形成的氨氯地平樟脑酸的非对映异构体的单晶结构，最终确认具有较高药理活性的左旋氨氯地平为S-构型。

• 1993年美国Sepracor公司发布的专利WO9310779揭示左旋氨氯地平可以避免头痛头晕、肢体水肿、面部潮红等副作用，并证明了氨氯地平的副作用来自其右旋体。

• 1999年中国吉林省施慧达药业集团上市纯度更高的苯磺酸左旋氨氯地平（商品名：施慧达），开创了中国化学方法拆分得到光学纯手性药物的先河，也是世界首例经手性拆分获得的抗高血压药物。

使用情况

• 1999年吉林省施慧达药业上市纯度更高的苯磺酸左旋氨氯地平，广泛应用于抗高血压、抗心绞痛，可单独使用还可与其他药物联合应用。

• 钙拮抗剂、肾素血管紧张素抑制剂、β受体阻滞剂和利尿剂是抗高血压一线药物。据《2017年中国医药市场发展蓝皮书》数据，2016年国内高血压治疗市场销售总额已突破600亿，达到了633.31亿元；据2017年前3季度数据，预测2017年国内高血压治疗市场销售总额将达到680.35亿元，同比上一年增长7.43%。钙拮抗剂(CCB)是上市较早的品类。CCB阻滞钙离子通过钙离子通道而不影响其细胞内活动，主要作用于心肌和平滑肌，降低外周血管阻力，使动脉和小动脉扩张而降压，但不影响静脉；对高血压心绞痛疗效确切。众所周知，第二代产品硝苯地平控释/缓释剂、第三代产品氨氯地平、新一代产品左旋氨氯地平，已形成了CCB市场鼎足之势。

• 苯磺酸左旋氨氯地平片是新一代长效二氢吡啶类降压药物。20世纪末，施慧达药业的创新原研药苯磺酸左旋氨氯地平开发成功后，获得CFDA批准上市。

化学信息

• 左旋氨氯地平（Levamlodipine），该药为氨氯地平的左旋体，分子式C₂₀H₂₅ClN₂O₅，分子量为408.88。沸点413℃，熔点138℃，溶解度81mg/ml。