纳洛酮 （一种特异性阿片类受体拮抗剂）

简介

纳洛酮常用制剂主要包括盐酸纳洛酮注射液、盐酸纳洛酮舌下片和羟考酮纳洛酮缓释片，其中盐酸纳洛酮注射液已纳入为医保甲类处方药；此外，美国食品和药物管理局还于2023年3月29日首次批准一款纳洛酮产品为非处方药。纳洛酮的不良反应有口干、恶心、呕吐、食欲缺乏、困倦或烦躁不安、血压升高和心率加快等；禁用于对纳洛酮过敏的患者。

纳洛酮于1966年由纳幕尔杜邦公司研究员莱文斯坦·莫泽斯等人研发，先在日本和美国成为主要的紧急药物和麻醉剂，后被FDA允许用于治疗逆转类阿片药物过量，直至2017年夏季，纳洛酮才在美国各个州取得合法地位。

医学用途

适应证

纳洛酮(naloxone)为阿片受体竞争性拮抗药，具有以下药理作用：

阿片类药物急性中毒：首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，可迅速改善呼吸，使意识清醒；对阿片类药物的其他效应均能对抗。亦能解除喷他佐辛引起的焦虑、幻觉等精神症状。

解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状：芬太尼、派替啶等作静脉复合麻醉或麻醉辅助用药时，术后呼吸抑制仍明显者，纳洛酮可反转呼吸抑制。

阿片类药物成瘾者的鉴别诊断：对阿片类药物依赖者，肌内注射纳洛酮可诱发严重戒断症状结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类药物成瘾。但纳洛酮鉴别试验阴性者，不能排除阿片类药物依赖性。

急性酒精中毒休克、脊髓损伤、脑卒中以及脑外伤的救治。

研究疼痛与镇痛的重要工具药。

辅助预防阿片类依赖者脱毒后的复吸

用法与用量

皮下、肌内或静脉注射：

常用量：成人一次0.4-0.8mg，小儿同成人用量。

促使吗啡或芬太尼全麻后自发呼吸恢复：按个体体重1.3~3μg/kg。

阿片类中毒：一次400μg或按体重10μg/kg，需要时2-3分钟可重复1次。

剂型与规格

纳洛酮常用制剂主要包括盐酸纳洛酮注射液、盐酸纳洛酮舌下片和羟考酮纳洛酮缓释片。具体如下：

资料来源

其他用途

• 多种原因所致休克：在常规治疗下，静脉注射本品0.4-1.2mg，数分钟可见血压回升，并维持45min以上。

• 防治麻醉低血压：特别对脑动脉硬化者有效,用法同多种原因所致休克。

• 可乐定所致低血压：静脉注射本品2mg，可见血压回升。

• 巴比妥酸盐类、氯丙嗪、苯二氮䓬类、抗精神病药及抗癫病病药中毒：静脉注射或肌内注射0.4-1.2mg，均有效。对天然和合成的麻醉镇痛药吗啡、哌替啶等所引起的呼吸抑制有效。

• 心绞痛：可增加心肌血流量，保护心肌。

• 心肺复苏：先静脉注射0.02mg/kg，然后以0.02mg/(kg·h)滴注维持。

• 肺心脑病：纳洛酮0.8mg加入5%葡萄糖注射液40ml，于3min以上静脉注射，6次用药神志仍不清醒者应撤药。

• 脑缺血、脑卒中、脑血栓形成：静脉注射纳洛酮0.8-1.2mg，均能改善大脑缺氧状态。

• 新生儿窒息：本品0.03 mg/kg，皮下、肌内注射或静脉注射，亦可加入5%葡萄糖100ml静脉滴注。

• 难逆性呃逆：肌内注射纳洛酮0.4mg，立即缓解。

• 麻醉催醒：静脉注射纳洛酮0.4-0.8mg(儿童8-10mg/kg)，1-3min 起效，肌内注射5-10min起效。

• 急性呼吸衰竭：静脉注射纳洛酮0.4-0.5mg，1-2h一次，稳定后再以本品0.8-2.0mg加入输液500ml缓慢滴注，1次/日，高血压引起的室性心动过速、心室颤动及肺水肿。

• 一氧化碳中毒：在常规处理下，轻症者肌内注射0.4mg；中度者静脉注射0.8mg加入50%葡萄糖注射液40ml，2h可重复；重症先静脉注射0.8mg，然后以1.6mg加入输液500ml中滴注。

• 肺水肿（包括高原肺水肿）：以纳洛酮0.8mg加10%葡萄糖注射液10ml静脉注射（5min），1h后再用1次。

• 佐治支气管炎并心力衰竭：静脉注射纳洛酮0.01-0.02mg/kg，1-2次/日，2-4d为一疗程，早用疗效更好。

• 中暑：常规处理下，以纳洛酮1.2mg加入输液500ml中滴注，催醒作用强且无不良反应。

药理机制

在正常人体内，有恒量的内源性阿片样物质(内啡肽、强啡肽与β-内啡肽等)通过阿片受体及阿片肽系统调节体内的一系列神经-体液系统，如去甲肾上腺素系统、多巴胺系统、5-羟色胺系统、胆碱能系统等，保持体内的正常功能平衡。内源性阿片样物质中最强有力的是β-内啡肽，对痛觉的感知、垂体激素分泌、心血管活动等生理功能均有重要作用。当机体处于应激状态时，下丘脑释放因子促使腺垂体释放β-内啡肽和促肾上腺皮质激素（ACTH），使其在脑脊液和血液中含量增加。β-内啡肽通过上述系统特别是抑制前列腺素和儿茶酚胺的效应产生病理生理变化。昏迷、缺氧属于应激状态，所以伴有β-内啡肽的释放增加。

纳洛酮是阿片受体的纯拮抗药，对神经突触膜阿片受体的亲和力为10水平、钠反应比率在1以下，其亲和力大于吗啡和内啡肽，能阻断阿片样物质与受体的结合，对阿片受体亚型作用强度依次为：μ>κ>δ，从而解除阿片类药物的中毒症状和非常量β-内啡肽产生的病理生理效应，对常量内源性阿片样物质则无拮抗作用。

纳洛酮可用于以下情况：

阿片类药物中毒的治疗：纳洛酮为阿片受体的纯拮抗剂，对中枢神经系统三种阿片受体亚型均能拮抗，阻断外源性阿片样物质与阿片受体结合，是治疗阿片类药物中毒的特效药物。

镇静催眠药中毒的治疗：镇静催眠药中毒导致的昏迷、呼吸抑制等应激状态，使体内内源性阿片样物质释放增加，纳洛酮可阻断内源性阿片样物质（如β-内啡肽）增多产生的效应而起治疗作用。

急性酒精中毒的治疗：乙醇进入脑内后，一方面激活内源性阿片肽系统产生酒精强化作用和一系列与酒精中毒有关的症状，另一方面乙醇还直接或间接刺激伏隔核释放多巴胺。纳洛酮既可阻断乙醇所激活的内源性阿片肽系统的作用，减弱酒精强化作用，改善酒精中毒症状，又可对抗酒精引起的多巴胺释放效应，阻止酒精正性强化作用的产生。

阿片类及其他麻醉性镇痛剂药物依赖的诊断：阿片类及其他麻醉性镇痛药成瘾者，注射本品时立即出现戒断症状。

药代动力学

纳洛酮口服后虽可被吸收，但由于广泛的首过效应（指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝时，部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少，又被称为首过代谢），其所发挥的作用仅及静脉注射给药的1/100。静脉和气管内给药纳洛酮1-3min后即可显效；使用皮下、肌内注射和舌下给药比静脉注射起效稍迟，其中肌内注射或皮下注射5-10分钟显效。生物半衰期t_1/2（指体内药量或血药浓度下降一半所需的时间，又称消除半衰期）约为1h，作用时间持续45-90分钟（有报道作用时间持续3~4小时），其表观分布容积为2.77L/kg。主要代谢途径是在肝脏内与葡糖醛酸结合，然后经尿排出，静脉注射后48-72小时约65%从尿中排出，分布相半衰期为4.7分钟，清除相半衰期平均 65分钟。

风险与禁忌

不良反应

个别患者出现口干、恶心、呕吐、食欲缺乏、困倦或烦躁不安、血压升高和心率加快。

术后使用纳洛酮可能引起低血压、心律失常、心肌梗死和肺水肿等症状，但较少引起癫痫反应。

药物相互作用

丁丙诺啡与阿片受体的结合率低、分离速度慢，故其作用时间长；在拮抗丁丙诺啡的作用时应使用大剂量纳洛酮，对丁丙诺啡的拮抗作用需要逐渐增强逆转效果，缩短呼吸抑制的时间。

甲己炔巴比妥可阻断纳洛酮诱发阿片成瘾者出现的急性戒断症状。

纳洛酮不能与含有硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、长链高分子阴离子或任何碱性的制剂混合。

纳洛酮可拮抗阿片类药物(包括喷他佐辛)的作用。

特殊人群用药

儿童用药：必须严格掌握儿童用量。

哺乳期妇女用药：尚无明确纳洛酮是否可经乳汁分泌，故哺乳期妇女使用时应暂停哺乳。

高血压、心功能不全和正在接受心脏毒性药物者慎用。

对阿片类药物有躯体依赖性者或已经接受大剂量阿片类药物者必须慎用，因可激发急性戒断综合征。

用药须知

根据病情和患者具体情况选用适当的剂量和给药速度。

对成瘾者的阿片类药物过量或中毒，不可大量使用本品，小量为宜，适可而止。如误以为中毒深，而给予大量纳洛酮解毒，必将引发严重的戒断综合征。

治疗阿片类过量和术后呼吸抑制，以静脉注射为宜。

有时阿片类药物的作用持续时间会超过本品的作用持续时间，在给药后需密切观察生命体征的变化，如呼吸、心律和心率、血压等，如有变化应及时采取相应措施。

禁忌

对纳洛酮过敏的患者禁用。

历史

• 纳洛酮于1966年由纳幕尔杜邦公司研究员莱文斯坦·莫泽斯（Mozes Lewenstein）等人研发。

• 1960年代早期，纳洛酮在日本和美国成为主要的紧急药物和麻醉剂。

• 1971年经美国食品与药品管理局（FDA）批准，纳洛酮被用于逆转类阿片药物过量。

• 1990年代中晚期，纳洛酮被投入“减害计划”社区正式使用。

• 2009年，世界卫生组织（WHO）发布《阿片类药物依赖的心理社会辅助药物治疗准则》指南。

• 2010年，苏格兰政府发起了世界上第一个“国民纳洛酮计划”。

• 2012年，坎贝尔教授所居住的伦斯勒县的治安部门，成为美国第一批要求所有司法官助理随身携带纳洛酮的部门。

• 2014年，世界卫生组织（WHO）发布《阿片类药物过量的社区管理》指南，建议各国扩大社区对纳洛酮的获取，同时向个人提供培训，包括社会工作者、服用阿片类药物的患者及其朋友、家庭成员、合作伙伴等，使他们能够应对患者服药过量而又无法获得应急医疗救治的情况。

• 2017年夏季，纳洛酮才在各个州取得合法地位；自此，美国所有的州修改了《好撒玛利亚人法》或《纳洛酮使用法》，以回应公众对“预防药物过量致死”关注的增加。

• 中国药品监督管理具将丁丙诺啡与纳洛酮的复方口服固体制剂列入第二类精神药品管理，于2019年9月1日实行。

使用情况

新剂型：美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2023年3月29日批准一种非处方药类型的纳洛酮鼻腔喷剂Narcan(4mg盐酸纳洛酮鼻腔喷剂），由Emergent BioSolutions公司研发，这是FDA首次批准纳洛酮产品为非处方药。

2020年纳洛酮注射剂（盐酸纳洛酮注射液和注射液用盐酸纳洛酮）在中国重点省市公立医院的终端销售额约为1.04亿元，占据市场份额前三的公司分别为北京华素制药（27.74%）、苑东生物（16.00%）和重庆药友制药（12.20%）。

2021年8月17日，国内有包括北京华素、北京四环等多家企业的盐酸纳洛酮注射液获批生产。其中，苑东生物制药股份有限公司发布公告称其阿片类受体拮抗药盐酸纳洛酮注射液三个品规均通过一致性评价，为国内首家通过一致性评价企业。

化学信息

17-烯丙基-4，5a-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮

分子式：C₁₉H₂₁NO₄

分子量：327.37

密度：1.43g/cm

熔点：184ºC

沸点：532.8ºC（在760mmHg时）

性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

专利

纳洛酮于1966年5月31日获得专利：Morphine derivative（专利号：US3254088A），专利持有者为纳幕尔杜邦公司。

纳洛酮专利于1983年5月31日失效。

2016年5月18日（授权公告日），成都天台山制药有限公司方专、王敬、江威等人发明一种盐酸纳洛酮的合成方法(专利号： CN104230945B)，该方法以包括以蒂巴因为起始物料，首先将其氧化，还原，后与乙酸酐反应，再去甲基并水解，接着与烷化试剂反应，之后再去甲基得到纳洛酮游离碱，最后加入盐酸并精制得到盐酸纳洛酮，从而得到高品质的盐酸纳洛酮。

其他相关研究

药物上市后临床应用研究：益侨（湖南）制药有限公司贾晋斌对盐酸纳洛酮化合物进行研究，发现盐酸纳洛酮新用途并注册专利（公开号：CN1689570），研究发现盐酸纳洛酮有利于治疗代谢性疾病、呼吸衰竭、高血压脑出血所致的昏迷、老年学习记忆障碍、血管性痴呆所致的学习记忆能力下降和高血压性脑出血。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提醒：在全球范围内，约有50万人死于吸毒。其中，超过70%的死亡与阿片类药物有关，超过30%的死亡由药物过量引起，建议向可能目睹阿片类药物过量的人提供纳洛酮，并提供阿片类药物过量管理培训。在疑似阿片类药物过量的情况下，急救人员应关注气道管理、辅助通气和施用纳洛酮。在施用纳洛酮令受影响者成功复苏后，应密切观察其意识水平和呼吸，直至其完全恢复，并在后期对阿片类药物依赖患者采用一系列治疗。

美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）提醒：阿片类止痛药是可以帮助控制疼痛的药物，但具有严重的风险包括被误用和被滥用导致成瘾性和患者死亡，而纳洛酮可以帮助逆转阿片类药物过量的毒性反应，避免死亡，因此FDA建议医疗保健专业人员考虑为阿片类药物过量的患者开纳洛酮。