哌拉西林 （广谱青霉素类抗菌药）

简介

该药在使用期间常出现过敏反应，如过敏性休克、血清样反应等不良反应。该药可经乳汁排出少量，哺乳期妇女需慎用，口服该药不吸收，在肝内不被代谢，仅有少量药物在肠道内通过细菌水解成为无活性药物。该药系通过肾（肾小球滤过和肾小管分泌）和非肾（主要经胆汁）途径清除。

哌拉西林的主要剂型为注射液，给药方式为静脉注射，注射用哌拉西林钠属于医保甲类。

医学用途

适应证

主要用于铜绿假单胞菌和各种敏感革兰氏阴性杆菌所致严重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨与关节感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮肤及软组织感染等。哌拉西林与氨基糖苷类联合应用，亦可用于有中性粒细胞减少症等免疫缺陷患者的感染。

用法用量

• 成人轻、中度感染：如单纯性尿路感染或院外感染的肺炎，每日剂量为4~8g，分2~4次肌注或静脉滴注。血流感染、医院获得性肺炎、腹腔感染、盆腔感染的剂量为每4~6小时3~4g。成人每日最大剂量不可超过24g。

• 肾功能减退者：①肌酐清除率在40ml/min以上者不需调整剂量。②肌酐清除率为20~40ml/min者，每8小时静滴3g；严重全身性感染患者，每8小时静滴4g。③肌酐清除率<20ml/min者，严重全身感染患者每12小时静滴4g。

• 婴幼儿和12岁以下儿童：一般为一日80~100mg/kg，分2~4次肌注或静滴；严重感染每日100~200mg/kg，最多可增至每日300mg/kg，分3~4次静滴。

制剂与规格

注射用哌拉西林钠（按哌拉西林计）：（1）0.5g；（2）1g；（3）2g；（4）4g。

药理机制

哌拉西林为广谱青霉素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌（不产β-内酰胺酶菌株）等皆有较好的抗菌作用，不产β-内酰胺酶的沙门菌属和志贺菌属也对该药敏感。产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、普罗威登菌和不动杆菌属对该药的敏感性较差，沙雷菌属和产酶流感嗜血杆菌多耐药。除耐青霉素金黄色葡萄球菌外，该药对革兰氏阳性菌也有较好作用。对肠球菌属的抗菌活性较氨苄西林为低。脆弱拟杆菌对该药也比较敏感。该药对青霉素结合蛋白-3（PBP-3）有高度亲和力，对PBP-2有中度亲和力，仅在高浓度时才对PBP-1有作用。

药代动力学

• 口服该药不吸收。正常人肌内注射该药2g后30分钟C_max为36mg/L，6小时后血药浓度为1.3mg/L。静脉滴注和静脉推注哌拉西林钠注射液1g后血药浓度分别可达58.0mg/L和142.1mg/L，6小时后的血药浓度分别为0.5mg/L和0.6mg/L。严重肾功能损害患者（肌酐清除率≤5ml/min）于30分钟内按体重静脉滴注70mg/kg，1小时后的血药浓度约为350mg/L。

• 肺炎链球菌脑膜炎患儿每6小时静滴69.0mg/kg或103mg/kg后，次日至第17日的脑脊液药物浓度为2.3~24.5mg/L，脑脊液中的药物浓度与血药浓度之比为0.36~3.65。静滴1g后30~90分钟，胆总管和胆囊中胆汁的药物浓度为血清中的一半，皮下渗出液的药物峰浓度与血清中相同。给前列腺肥大患者于4分钟内静脉注射该药4g，前列腺组织中的药物峰浓度于给药后45分钟到达，为71.5μg/g。

• 该药的血浆蛋白结合率为17%~22%。t_1/2（半衰期）为1小时左右。该药在肝内不被代谢，仅有少量药物在肠道内通过细菌水解成为无活性药物。该药系通过肾（肾小球滤过和肾小管分泌）和非肾（主要经胆汁）途径清除。静脉注射给药1g，12小时后尿中排出原形药量为给药量的49%~68%，也有报道尿中24小时排出量高达90%者。肝功能正常者10%~20%的药物经胆汁排泄。少量药物也可经乳汁排出。血液透析4小时可清除给药量的30%~50%。肌内注射前1小时口服丙磺舒1g，可使血药峰浓度增高30%，t_1/2延长30%。

风险与禁忌

不良反应

• 注射局部引起静脉炎或局部红肿。

• 消化系统反应有腹泻、恶心、呕吐，少见肝功能异常、胆汁淤积性黄疸等。

• 可致皮疹，偶见过敏性休克。

• 神经系统可见头痛、头晕、乏力等。

• 少见肾功能异常，白细胞减少及凝血功能障碍。

注意事项

• 交叉过敏反应：对头孢菌素类、头霉素类、灰黄霉素或青霉胺过敏者，对该药也可能过敏；对一种青霉素类过敏者，也可能对其他青霉素类过敏。故有青霉素过敏史者应避免使用该药。

• 对诊断的干扰：应用哌拉西林治疗期间直接抗人球蛋白（Coombs）试验可呈阳性，也可出现血尿素氮和血清肌酐升高、高钠血症、低钾血症、血清氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高、胆红素增多。

• 患者有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性肠炎者皆应慎用；肾功能减退患者应适当减量。

• 肾功能减退患者应用该药前或应用过程中要监测凝血时间，因凝血试验（如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间）可能出现异常。一旦发生出血，应立即停用。治疗期间应定期检查血清钾和钠。发生假膜性肠炎者应进行粪便检查、艰难梭菌培养及该菌的毒素测定。肾功能不全者，应根据肾功能调整剂量。

特殊人群用药

• 少量哌拉西林可自母乳中排泄，可使婴儿致敏，出现腹泻、念珠菌感染和皮疹，故哺乳期妇女应用该药宜停止哺乳。

• 小于12岁的儿童的用药安全性剂量尚未确定，应慎用。

• 老人慎用。

• 动物实验未发现该药对胚胎有损害，但缺乏对孕妇影响的研究，孕妇应权衡利弊后用药。

禁忌证

该药每1g含钠1.85mmol。用前必须先做青霉素皮肤敏感试验，结果阳性者禁用。

药物相互作用

• 哌拉西林与氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）联合应用可对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌、其他肠杆菌科细菌和葡萄球菌属的敏感菌株发生协同作用。该药与庆大霉素联合应用对粪肠球菌无协同作用。

• 该药和某些头孢菌素联合应用也可对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属和变形杆菌属的某些敏感菌株发生协同作用。哌拉西林与头孢西丁联合应用，因后者可诱导细菌产生β-内酰胺酶，因而对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、变形杆菌属和肠杆菌属可能出现拮抗作用。

• 哌拉西林和羧苄西林、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）、替卡西林（ticarcillin）能抑制血小板的聚集，所以与肝素、香豆素类、茚满二酮等抗凝药合用时可使出血危险性增加，上述青霉素类与溶栓药合用时可发生严重出血，因此不宜使用。非甾体抗炎药，尤其是阿司匹林、二氟尼柳（diflunisal）以及其他水杨酸制剂，其他血小板聚集抑制药或磺吡酮（sulfinpyrazone）与哌拉西林等青霉素类合用时也将增加出血的危险性，因为这些药物的合用可发生血小板功能的累加抑制作用。

风险提示

• 美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B，即在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应（较不育为轻），但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应（并在中、晚期妊娠亦无危险的证据）。

• 2016年1月12日，日本厚生省宣布对哌拉西林钠产品的产品说明书进行修订，增加急性全身发疹性脓疱病的不良反应。 哌拉西林钠是一种抗生素，用于治疗由微生物菌株所引起的感染，例如金黄色葡萄球菌、链球菌和克雷伯氏菌。它适用于肺部感染、腹腔感染、复杂性尿路感染和其他感染。在使用哌拉西林和他唑巴坦/哌拉西林钠水合物治疗的日本患者中曾有发生急性全身发疹性脓疱病的病例（在过去的3年中无发生急性全身发疹性脓疱病的病例）。根据现有证据以及专家建议，日本厚生省决定修改哌拉西林钠产品说明书。

• 2016年2月24日，加拿大卫生部发布信息，警示含哌拉西林药品（单药或与他唑巴坦的复方制剂）的药物超敏反应综合征风险，即伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的皮疹反应（Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS)。

• 2020年10月6日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）经过评估，要求修订哌拉西林他唑巴坦注射剂的说明书以增加低钾血症的风险提示。

• 《药物治疗学》（Pharmacotherapy）发表的三篇研究结果显示，万古霉素和哌拉西林他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)联用可能增加急性肾损伤的发生率。

历史

• 1972年，由日本富山化学工业株式会社创制。

• 1976年，试用于临床。

• 1979年，中国上海制药三厂试制成功，由三厂抗菌素研究所和上海华山医院抗菌素临床研究室共同进行临床药理的研究。

• 1980年4月，日本Toyama（富山）化学制药株式会社研发的哌拉西林在日本、德国、瑞士首次上市。

• 1995年，哌拉西林在中国批准生产。

使用情况

哌拉西林（INN：piperacillin）是一种半合成的β-内酰胺类广谱抗生素，化学本质属尿酸青霉素。哌拉西林的相关专利于1974年取得。1981年，该药物获批上市。临床上哌拉西林一般会与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦联用以增强疗效。不过哌拉西林与他唑巴坦联用的疗法因青霉素类抗生素一般不能与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的青霉素结合蛋白高效结合而难以有效杀灭MRSA。哌拉西林与他唑巴坦联用是美国非联邦医院中最常使用的治疗方法之一，美国氰胺公司以2300万美元的价格购买了除日本以外的全部销售权。美国氰胺公司的产品于1980年在德国销售，1982年在美国出售。

化学信息

哌拉西林（Piperacillin）为半合成的酰脲基青霉素，为氨苄西林的哌嗪衍生物，临床用其钠盐，1.04g该药钠盐相当于1g哌拉西林。化学名：(6R)-6-[R-2-(4-Ethyl-2，3-diox- opiperazine-l-carboxamido )-2-phenylacetamido] pen-icillanic acid monohydrate;3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid mono-hydrate，分子式C₂₃H₂₇N₅O₇S·H₂O，分子量为535.6，该药为白色或近白色吸湿性粉末（或固体），易溶于水或甲醇，几乎不溶于乙醇或乙酸乙酯，40%水溶液的PH为5.5~7.5。

专利

专利号为US4087424A，1974年提出申请，1995年专利到期申请公司为富山化学株式会社。