可待因 （一种依赖性的中枢性镇咳药）

简介

该药较多见的不良反应为心理变态或幻想；呼吸微弱、缓慢或不规则；心率或快或慢、异常等。可待因长期应用可引起依赖性。多痰患者禁用，以防止因抑制咳嗽反射而使痰液阻塞呼吸道，或继发感染而加重病情。

可待因可通过口服或皮下注射方式进行给药，常见的剂型有注射剂、片剂、糖浆剂、口服溶液剂等。该药为医保乙类。

医学用途

适应证

• 镇咳，用于较剧的频繁干咳，如痰液量较多宜并用祛痰药。也用于感冒，喉、支气管受到刺激引起的咳嗽。

• 镇痛，用于中度以上的疼痛。发作频繁的偏头痛（>2次/周），难治性偏头痛或用以增强抗偏头痛药物治疗的效果。

• 镇静，用于局麻或全麻时。

用法与用量

• 成人：（1）皮下注射：一次15~30 mg，一日30~90 mg。（2）偏头痛的发作期治疗：一次15~30 mg；一日30~90 mg；一日最大剂量不超过250 mg。（3）糖浆剂：1次服2 ml~5 ml。

• 儿童：糖浆剂：1次服2 ml~5 ml。

制剂与规格

（1）注射剂

• 磷酸可待因注射液：1 ml：15 mg、1 ml：30 mg。

（2）片剂

• 酒石酸双氢可待因片：30 mg；

• 氨酚双氢可待因片：500 mg对乙酰氨基酚，10 mg酒石酸双氢可待因；

• 阿司匹林可待因片：磷酸可待因8.4 mg，阿司匹林0.4 g；

• 磷酸可待因片：15 mg、30 mg；

• 磷酸可待因缓释片：45 mg；

• 复方磷酸可待因片：复方；

• 可待因桔梗片：桔梗流浸膏0.05 g，磷酸可待因0.012 g。

（3）糖浆剂

• 磷酸可待因糖浆：100 ml；

• 复方磷酸可待因糖浆：100 ml中含磷酸可待因0.2 g，盐酸异丙嗪0.125 g；

• 可待因异丙嗪糖浆：100 ml中含磷酸可待因0.2 g，盐酸异丙嗪0.125 g。

（4）口服溶液剂

• 复方可待因口服溶液：每100 ml含磷酸可待因0.10 g、盐酸麻黄碱0.06 g、愈创木酚磺酸钾1.4 g与盐酸曲普利啶14 mg；

• 复方磷酸可待因溶液：每1 ml含马来酸溴苯那敏0.4 mg，磷酸可待因0.9 mg，盐酸麻黄碱1.0 mg，愈创木酚甘油醚20 mg；

• 复方磷酸可待因口服溶液：10 ml/小袋、60 ml、100 ml、150 ml；

• 复方磷酸可待因溶液（Ⅱ）：60 ml、120 ml。

药理机制

可待因对延髓的咳嗽中枢有选择性地抑制，镇咳作用强而迅速；作用于中枢神经系统，兼有镇痛、镇静作用；能抑制支气管腺体的分泌，可使痰液黏稠，难以咳出，故不宜用于多痰及痰液黏稠的患者。

药代动力学

口服后较易被胃肠吸收，主要分布于肺、肝、肾和胰。该药易于透过血-脑屏障，又能透过胎盘。蛋白结合率一般在25%左右。半衰期（t_1/2）约为2.5~4.0小时。镇痛起效时间，口服为30~45分钟，肌内注射和皮下注射为10~30分钟。镇痛最大作用时间，口服为60~120分钟，肌内注射为30~60分钟。作用持续时间，镇痛为4小时，镇咳为4~6小时。经肾排泄，主要为葡糖醛酸结合物。

风险与禁忌

不良反应

• 较多见的不良反应：（1）心理变态或幻想。（2）呼吸微弱、缓慢或不规则。（3）心率或快或慢、异常。

• 少见的不良反应：（1）惊厥、耳鸣、震颤或不能自控的肌肉运动等。（2）荨麻疹、瘙痒、皮疹或颜面水肿等过敏反应。（3）精神抑郁和肌肉强直等。

• 长期应用可引起依赖性。常用量引起依赖性的倾向较其他吗啡类药为弱。典型的症状为：鸡皮疙瘩、食欲缺乏、腹泻、牙痛、恶心呕吐、流涕、寒颤、打喷嚏、打呵欠、睡眠障碍、胃痉挛、多汗，衰弱无力、心率增速、情绪激动或原因不明的发热。

• 逾量时临床表现为头晕、嗜睡、不平静、精神错乱，瞳孔缩小如针尖、癫痫、低血压、心率过缓、呼吸微弱、神志不清。

药物过量

• 表现：头晕、嗜睡、精神错乱、瞳孔缩小如针尖、癫痫、低血压、心动过缓、呼吸微弱、神志不清等症状。单次口服>60mg时，一些患者可出现兴奋及烦躁不安。小儿过量可致惊厥。超大剂量可致死亡。

• 处理意见：（1）对呼吸困难者应给予吸氧；对呼吸停止者应给予人工呼吸。（2）经诱导呕吐或洗胃，使胃内药物排出。（3）给予阿片拮抗药（如纳洛酮单剂量400μg，静脉给药）。（4）给予静脉补液和（或）血管升压药。

药物相互作用

• 该药与抗胆碱药合用时，可加重便秘或尿潴留的不良反应。

• 与美沙酮或其他吗啡类药合用时，可加重中枢性呼吸抑制作用。

• 与肌肉松弛药合用时，呼吸抑制更为显著。

特殊人群用药

• 儿童用药：12岁以下儿童禁用。患有慢性呼吸系统疾病的12~18岁儿童和青少年不宜使用。用于镇痛时，仅用于急性（短暂的）中度疼痛的治疗，且只有当疼痛不能经其他非甾体类抗炎药（如对乙酰氨基酚或布洛芬）缓解时才可使用。

• 孕妇用药：该药可透过胎盘，使胎儿成瘾，引起新生儿的戒断症状。分娩期用药还可引起新生儿呼吸抑制。美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠安全性分级为：C级和D级（长时期或高剂量使用）。

• 哺乳妇女用药：哺乳妇女禁用。哺乳期母亲使用该药可分泌入乳汁。在可待因代谢正常（CYP 2D 6活性正常）的母亲中，分泌入乳汁中的可待因量很少并呈剂量依赖性。但如果母亲为可待因超快代谢者，可能出现药物过量的症状，如极度嗜睡、意识混乱或呼吸变浅。母亲乳汁中的吗啡浓度也会升高，并可导致乳儿中产生危及生命或致死性不良反应。

禁忌症

多痰患者禁用，以防止因抑制咳嗽反射而使痰液阻塞呼吸道，或继发感染而加重病情。

注意事项

下列情况应慎用：（1）支气管哮喘。（2）急腹症，在诊断未明确时，可能因掩盖真相造成误诊。（3）胆结石，可引起胆管痉挛。（4）原因不明的腹泻，可使肠道蠕动减弱、减轻腹泻症状而误诊。（5）颅脑外伤或颅内病变，该药可引起瞳孔变小、视物模糊的临床症状和体征。（6）前列腺增生症病例，因该药易引起尿潴留而加重病情。

风险提示

• 2007年美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于可待因（codeine）的安全性信息，信息称哺乳母亲服用可待因可能导致婴儿发生严重副作用，这种对婴儿的副作用可能与哺乳母亲对可待因代谢异常有关。

• 英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2012年第12期《Drug Safety Update》中发布信息，警告术后使用可待因在超快代谢患者中可能引起更高的风险。

• 2015年3月13日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议限制使用含可待因的药物治疗儿童咳嗽和感冒，因为这些药物有产生严重副作用包括呼吸问题的风险。

• 2017年4月20日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，限制将可待因和曲马多用于12岁以下儿童患者，也不建议哺乳期妇女使用含可待因和曲马多的药品。

历史

可待因是一种在罂粟科罂粟属植物罂粟中发现的生物碱。18世纪初，鸦片作为止痛剂在英国盛行。到19世纪初，鸦片开始成为鸦片酒的原材料出现在市场上。1804年，德国药剂师塞尔特尔纳（SertirnerF.）首次提取出吗啡成分，命名为“morphin”。

1832年，法国化学家兼药剂师罗比凯（P.Robiquet）在法国首次分离到了可待因。可待因有止痛、止咳和止泻的药效，这为将来构造止痛药奠定了基础。很快，可待因成为世界上最广泛运用的鸦片制剂，但同时也成了危害成千上万人的毒品，所以可待因是联合国于1961年的《麻醉品单一公约》下的列表Ⅱ的成瘾性较低的麻醉药物，在世界各地受到严格管制。

使用情况

长期的医疗实践证明，可待因具有较好的镇咳、镇痛作用，其复方制剂在临床上广泛应用。上世纪90年代以来，中国研制开发了一些可待因复方制剂，其中包括含可待因止咳口服溶液。但从1997年开始，中国少数地区出现了个别含可待因止咳口服溶液的滥用问题。为此，1998年5月25日已将所有含可待因止咳口服溶液列入处方药管理。

化学信息

专利

• 1965年5月7日，可待因获得专利，专利持有者为优时比公司（UCB SA）。

• 1999年11月23日，帕特尔·马赫等人发明了一种马来酸氯苯那敏和磷酸可待因的组合物，并收录于FDA橙皮书中，于2001年6月19日获得专利。

• 2005年12月2日，闫志刚等人发明了一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，专利持有者为国药集团致君（深圳）制药有限公司。