奥氮平 （噻蒽并二苯二氮䓬类抗精神失常药）

简介

奥氮平的不良反应有嗜睡、体重增加、头晕、食欲增强、外周性水肿等。患者在使用奥氮平时，应注意奥氮平与CYP1A2抑制药或者诱导药、中枢神经系统药物、多巴胺受体激动药等的相互作用。根据美国FDA妊娠期药物安全性分级，奥氮平为口服给药C类，另外，哺乳期妇女应慎用奥氮平，老年人应注意酌情减量。

奥氮平已经纳入国家医保，奥氮平片、奥氮平口崩片、奥氮平口溶膜为国家医保乙类药物。

医学用途

适应症

1. 用于治疗精神分裂症；

2. 用于急性期控制症状，恢复期巩固疗效以及长期维持治疗以预防复发；

3. 用于治疗中重度躁狂发作；

4. 对治疗有效的躁狂患者，预防双相情感障碍的复发；

5. FDA批准的其他适应症：双相I型障碍（躁狂或混合发作）；儿童期的精神分裂症和双相I型障碍。

用法用量

• 口服，成人：治疗剂量为一日10mg-20mg，维持量一般为10mg，根据病情和耐受情况调整剂量。

• 老年、女性、非吸烟、有低血压倾向、严重肾功能损害或中度肝功能损害患者：起始剂量为一日5mg，递增剂量应慎重，每次5mg，至少间隔一周。

• 治疗躁狂发作或者混合发作时，成人起始剂量为一日10mg-15mg，一日1次或者分两次服用。根据患者的疗效和耐受情况可增加至一日20mg。可单药用于躁狂的治疗。如与碳酸锂或丙戊酸钠等联合应用，一般在躁狂获得控制后逐渐停用；伴有精神病性症状的躁狂客持续联合应用。

• 难治性双相情感障碍抑郁发作：与抗抑郁药物联合可增强对难治性双相情感障碍抑郁发作的疗效。奥氮平联合抗抑郁药的剂量为一日2.5mg-10mg。

• 双向情感障碍的维持治疗：单用或者与心境稳定药联合应用。一般维持剂量为5mg-15mg。

常用剂型与规格

奥氮平片：2.5mg/5mg/10mg

奥氮平口崩片：2.5mg/5mg/10mg/15mg/20mg

奥氮平口溶膜：5mg/10mg

奥氮平氟西汀胶囊：奥氮平6mg与氟西汀50mg；奥氮平6mg与氟西汀25mg；奥氮平12mg与氟西汀25mg；奥氮平3mg与氟西汀25mg；奥氮平12mg与氟西汀50mg

药理机制

奥氮平与多种受体具有亲和力，包括5-HT_2A/C、5-HT₃、5-HT₆、多巴胺D_1-5、M_1-5、α₁以及H₁受体，对5-HT₂受体的亲和力比多巴胺D₂受体高。奥氮平可以拮抗5-HT、多巴胺和M受体，选择性地抑制间脑边缘系统多巴胺能神经功能，而对纹状体的多巴胺能神经功能影响很小。在低于产生僵住反应（运动系统不良反应指标）的剂量时，能减少条件性回避反应（测试抗精神病作用的指标）。

药代动力学

奥氮平口服吸收良好，不受进食影响，有首关代谢，达峰时间为5-8小时（口服）或15-45分钟（肌内注射）。血浆蛋白结合率为93%，可进入乳汁。奥氮平在肝脏经肝药酶CYP1A2和CYP2D6代谢，形成无活性的10-N-葡糖醛酸和4'-N-去甲基奥氮平。约57%奥氮平主要以代谢物的形式从尿中排出，30%从粪便排出。半衰期为30-38小时，女性长于男性，正常老年人（65岁及以上）半衰期延长。

风险与禁忌

不良反应

• 常见不良反应（>10%）为嗜睡和体重增加，用药前体重指数（BMI）较低者体重增加明显。

• 少见的不良反应（1%-10%）为头晕、食欲增强、外周性水肿，直立性低血压，锥体外系反应包括迟发性运动障碍。抗胆碱作用包括口干和便秘。另外还有丙氨酸氨基转移酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的一过性升高，尤其是用药初期。血浆催乳素浓度偶见一过性轻度升高，但与安慰剂无差异，且罕见相关临床表现（如男性乳房增大、泌乳），绝大多数患者无需停药即可恢复正常。与其他抗精神病药物合用时，偶见无症状性的血液学改变如嗜酸粒细胞增多。

• 罕见不良反应（<1%）为光敏反应、肌酸磷酸激酶升高。

• 有些患者服药后可引起血糖升高、原有高血糖和糖尿病史者偶可发生酮症酸中毒或昏迷，甚至危及生命。部分患者出现脂代谢异常。

• 个别患者可引起皮疹、肝炎和阴茎异常勃起，极少数患者出现抽搐，其中多有抽搐既往史和抽搐高危因素。

药物相互作用

• 奥氮平的代谢可受CYP1A2抑制药或者诱导药的影响，氟伏沙明、环丙沙星和酮康挫等CYP1A2抑制药可显著地抑制奥氮平的代谢；吸烟和卡马西平能诱导CYP1A2的活性，加快奥氮平代谢，合用时需注意药物相互作用。

• 服用奥氮平的同时服用乙醇和出现镇静作用增强；与其他作用于中枢神经系统的药物合用时应谨慎。

• 奥氮平可拮抗多巴胺受体激动药的作用。

• 可引起Q-T间期延长的药物也应避免与奥氮平合用。

药物过量

• 奥氮平过量时，最常见的症状（发生率≥10%）包括：心动过速、激越/攻击行为、构音障碍、各种锥体外系症状以及觉醒水平的降低（由镇静直至昏迷）。

• 奥氮平过量的其他重要表现还包括：谵妄、痉挛、昏迷、呼吸抑制、呼吸急促、高血压或低血压、心律不齐（过量时发生率小于2%）和心肺功能抑制等。

• 过量时的处理方法：还没有特异的奥氮平解毒剂，不应用催吐方法，可采用常规的药物过量处理方法(例如洗胃、服用活性炭)。当给予活性炭制剂后，奥氮平口服生物利用度会降低50%-60%。同时，应根据临床表现对重要器官进行监测和治疗，包括处理低血压、循环衰竭和维持呼吸功能。不要使用肾上腺素、多巴胺或其他具有受体激动活性的拟交感制剂，因为受体激动剂会加重低血压症状，需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。应对患者进行密切连续地监测直到恢复正常。

特殊人群用药

• 美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C；

• 哺乳期妇女慎用；

• 老年患者起始量为5mg；老年人用药后容易产生直立性低血压，用药时应常规定时测血压。

禁忌

• 对奥氮平过敏者禁用；

• 闭角型青光眼患者禁用。

注意事项

• 需慎用的情况：有低血压倾向的心血管和脑血管疾病患者；肝功能损害、前列腺肥大、麻痹性肠梗阻和癫痫患者；操作危险性机器包括机动车患者应慎用；任何原因所致的白细胞和中性粒细胞降低的患者，药物所致骨髓抑制/毒性反应史，伴发躯体疾病、化疗或放疗所导致的骨髓抑制患者。但许多由氯氮平所致的粒细胞减少或粒细胞缺乏症病史的患者使用奥氮平后未见复发。

• 糖尿病和存在糖尿病高危因素的患者用药时应定期进行血糖监测。

• 增加痴呆相关精神病（痴呆精神行为症状）患者的死亡风险；增加痴呆患者心脑血管病风险。

给药说明

• 神经阻滞药恶性综合征：临床上未见奥氮平所导致的恶性综合征的报道。患者如果出现此征的临床表现，或者仅有高热而没有此征典型的临床表现，均应停药。

• 迟发型运动障碍：使用奥氮平时较少发生，但长时间用药可增加发生的风险，一旦出现，应减量或停药。

• 对于既往或现时有肝功能损害或ALT和AST升高的患者，用药期间应密切观察或酌情减量。

风险提示

2006年7月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公共卫生忠告，警告抗抑郁药给孕妇带来的风险，如妊娠后期使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）类药品婴儿出现烦躁、喂养困难、呼吸困难，以及妊娠头3个月使用帕罗西汀致新生儿出生缺陷。FDA建议怀孕或准备怀孕的妇女，在咨询医生之前不要停止任何抗抑郁药的使用。是否停药的决定只有在认真考虑此类药品给每位患者可能带来的效益和风险后才能作出。如果决定在怀孕前或怀孕期间停止使用SSRI类药品，应由医生根据药品的处方信息来决定，并应密切加强对抑郁症复发病人的观察。FDA列出的SSRI类药品（包括复方药）有：西酞普兰、氟伏沙明、依他普伦、帕罗西汀、氟西汀、奥氮平/氟西汀、舍曲林。

美国食品药品监督管理局（FDA）警告抗精神病药物奥氮平能够导致一种罕见且严重的皮肤反应，该反应能够进展并影响身体其他部分。FDA在所有含奥氮平的药品标签中增加新的警告，描述这一严重情况，该皮肤反应称为嗜酸性粒细胞增多和全身症状相关药物反应（DRESS）。

2021年6月20日，沙特阿拉伯食品药品监督管理局（SFDA）发布消息，已要求在含有奥氮平产品说明书中增加梦游症（梦游）风险提示。

历史

1953年人们发现氯丙嗪，精神分裂症开始得到有效治疗。这一突破引发了第一代抗精神病药物的出现。尽管许多一代抗精神病药物对精神分裂症有效，但往往都伴有副作用，特别是锥体外系症状 (EPS)，如帕金森症。

1959 年，氯氮平被发现，然而，由于其他副作用，氯氮平从市场上撤出，后来才重获批准。但使用这种药物的患者需要每周定期进行血液检查，不仅不方便，而且价格昂贵，直到1996年，奥氮平出现。

1996年，奥氮平首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，开始用于治疗精神分裂症。

使用情况

1996年，奥氮平获得FDA批准用于治疗精神分裂症，在美国和欧洲上市。

1998年，礼来公司的奥氮平药物在中国上市。

2000年3月，FDA批准奥氮平用于短期治疗与I型双相情感障碍相关的急性躁狂发作；2000年11月，FDA批准奥氮平用于精神分裂症的短期治疗，以代替对精神障碍表现的治疗。同年，FDA 批准奥氮平用于精神分裂症患者的维持治疗。

奥氮平上市后取得了商业成功，2006 年，奥氮平成为全球销量第七大的药品，销售额达47亿，占全球医药市场的 0.8%。

2010年，奥氮平的全球销售额超50亿美元，占礼来公司全年销售额的近22%。

2020年，奥氮平为美国第164位最常用药物，处方数量超过300万张。礼来公司以奥氮平/氟西汀 (Symbyax) 的形式销售奥氮平与氟西汀的固定剂量组合，它被列入世界卫生组织的基本药物清单。

化学信息

专利

奥氮平于1991年获得专利，专利持有者为礼来公司。1996年，奥氮平在美国批准用于医疗用途。2011年，该专利到期。奥地利、丹麦、芬兰、法国、德国、爱尔兰、意大利、罗马尼亚、瑞典、荷兰和英国开始推出奥氮平仿制药。

部分其他奥氮平相关专利：