达沙替尼 （化合物）

简介

• 通用名：达沙替尼

• 商品名：施达赛

• 英文名称：Dasatinib

达沙替尼是什么药

• 达沙替尼为蛋白激酶抑制剂。用于治疗对伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）的成年患者。

达沙替尼有哪些用途

• 达沙替尼用于治疗对伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）的成年患者。

达沙替尼有哪些制剂和规格

• 达沙替尼在临床上主要用片剂。不同厂家的制剂因制作工艺不同，其药物效果和不良反应可能也不一样。具体如何选择请咨询医生。

• 达沙替尼片剂：20毫克；50毫克；70毫克；100毫克。

用药前须知

什么情况下禁止使用达沙替尼

• 对本品过敏者禁用。

哪些情况下谨慎或者避免使用达沙替尼

• 哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

• 妊娠期妇女慎用，该药动物研究证实具有生殖毒性，除非有明确需要不应用于妊娠妇女。

• 尚未在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗未满18岁的患者。

• 用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。

• 应该按照相关疾病指南，治疗前做基线（包括BCR-ABL突变）评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应。

我该如何用药

• 达沙替尼为处方药，必须由医生根据病情开处方拿药，并遵医嘱用药，包括用法、用量、用药时间等。不得擅自按照药物说明书自行用药。

• 片剂应整片吞服，不可压碎或掰开服用。

• Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可；Ph+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服。

• 剂量调整

  • 与强效CYP3A4诱导剂合用，应考虑增加本品剂量，并密切监测不良反应。

  • 与强效CYP3A4抑制剂合用，应考虑降低本品剂量。

  • 如果成人Ph+CML患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg，每日2次。

  • Ph+慢性期CML（起始剂量为100毫克，每日1次），患者如出现中性粒细胞（ANC）＜0.5×10⁹/L和/或血小板＜50×10⁹/L，应暂停用药，直至ANC≥1×10⁹/L和血小板≥50×10⁹/L，然后以最初的起始剂量重新开始治疗。如果血小板＜25×10⁹/L和/或再次发生ANC＜0.5×10⁹/L，并持续＞7天，则重复第1步，并减量至80毫克，每日1次（第2次事件）重新开始治疗，或者停药（第3次事件）。

  • Ph+加速期和急变期CML（起始剂量为70毫克，每日2次），患者如出现ANC＜0.5×10⁹/L和/或血小板＜10×10⁹/L，应检查血细胞减少是否与白血病相关（骨髓穿刺或活检）。 如果血细胞减少与白血病无关，那么停止治疗直至ANC≥1.0×10⁹L且血小板≥20X10⁹/L,并以最初的起始剂量重新开始治疗。如果再次出现血细胞减少，重复第1步并减量至50mg,每日2次（第2次事件）或40mg,每日2次（第3次事件）重新开始治疗。如果血细胞减少与白血病相关，那么考虑将剂量增加至90mg,每日2次。

  • 如出现严重的非血液学毒性，可暂停用药直至恢复后，再适当降低剂量重新开始治疗。

用药期间注意事项

• 本品治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。在进展期CML或Ph+ALL患者中，这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行1次全血细胞计数，随后每月1次，或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停药或降低剂量即可。

• 本品可导致出血，可致命。如果患者同时服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎。

• 本品可导致体液潴留。出现提示胸腔积液症状（例如呼吸困难或干咳）的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。

• 体外数据表明，本品有可能会延长心室复极（Q-T间期）。应当慎用于出现或可能出现Q-Tc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性Q-T延长综合征的患者、正在服用抗心律失常药物或其他可以导致Q-T间期延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予本品治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

• 对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者应进行监测并给予适当治疗。

• 本品片剂含乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

• 尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受本品治疗期间可能会出现一些不良反应，例如眩晕或视物模糊。因此，在驾驶汽车或操作机器时应当特别谨慎。

• 临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼至少应停用7天。

发生了药物不良反应怎么办

• 药物是有不良反应的。如果不良反应较大，需要就医。医生会根据不良反应的轻重以决定是否继续用药，还是换用其他药物。如果不良反应症状不严重，适当对症处理，可以坚持用药。

什么情况下需要立即就医

• 体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、骨骼肌疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。

达沙替尼应该如何保存

• 达沙替尼药品应该在室内避光、干燥处密闭保存。

• 不要将该药物分享给与你有相同症状的人使用。

• 药物要远离小孩。

达沙替尼可能有哪些不良反应

• 达沙替尼不良反应包括

• 严重不良反应包括骨髓抑制、液体潴留、出血事件、Q-T间期延长、充血性心力衰竭、左心室功能降低、心肌梗死、肺动脉高压。

• 常见的不良反应包括体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、骨骼肌疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的、发热性中性粒细胞减少症的发生率为5％。

• 实验室检查常见中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、低血磷、低血钾、低血钙、转氨酶升高、肌酐升高、胆红素升高。

• 其他不良反应请仔细阅读药品说明书。

哪些药物会与达沙替尼相互作用

• 有些药物可能与达沙替尼相互作用，包括处方药、非处方药、疫苗、维生素、草药等。这些药物与达沙替尼一起使用前请咨询医生。

• 体外研究表明，本品是CYP3A4的底物。本品与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加本品的暴露量。因此，在接受本品治疗的患者中，不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。

• 每晚给予600毫克的利福平（强效CYP3A4诱导剂），连续给药8天后，本品的AUC会降低82％。其他能够诱导CYP3A4活性的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含贯叶连翘的中草药制剂）可能也会增加本品的代谢并降低本品的血药浓度。因此，不推荐强效CYP3A4诱导剂与本品同时使用。在需要接受利福平或其他CYP3A4诱导剂的患者中，应当使用其他酶诱导作用较低的药物。

• 长期使用H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂（例如法莫替丁和奥美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能会降低本品的暴露量。在接受本品治疗的患者中，应当考虑使用抗酸药替换H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

• 非临床数据证实，本品的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中，氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使本品的AUC降低55％，Cmax降低58％。然而，在给予本品前2小时给予抗酸药时，未观察到本品的血药浓度或暴露量发生相关的变化。因此，抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用。

• 本品与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露量。在一项针对健康受试者的研究中，单次给予100毫克的本品可以使辛伐他汀（已知的一种CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加20％和37％。不能排除多次给予本品后会增加这种作用的可能性。因此，本品与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺，双氢麦角胺）。

• 体外研究数据表明，达沙替尼具有与CYP2C8底物（如格列酮类）相互作用的潜在风险。

妊娠期和哺乳期能否用达沙替尼

• 妊娠期妇女慎用，该药动物研究证实具有生殖毒性，除非有明确需要不应用于妊娠妇女。哺乳期妇女慎用，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

如何合理使用达沙替尼

• 药物必须合理使用，避免滥用。处方药应该由医生开置，非处方药应该仔细阅读药物说明书。

• 达沙替尼是处方药，必须由医生根据你的病情开处方使用。自行用药可能会增加你不合理使用药物风险：浪费药物资源，贻误病情，产生耐药，严重药物不良反应。

参考文献

• [1] 国家药典委员会。中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品.2015年版。北京：中国医药科技出版社，2017.

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• [4] 余传隆，等。中国临床药物大辞典：化学药。北京：中国医药科技出版社，2018.

• [5] https://www.drugs.com.

• [6] 国家卫生健康委。新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2019年版):国卫办医函〔2019〕896号.