甲泼尼龙 （糖皮质激素类药物）

简介

甲泼尼龙常见剂型包括注射剂和片剂，可通过口服和静脉注射给药；常见的不良反应涉及体液与电解质紊乱、肌肉骨骼系统、消化系统、皮肤、神经系统、内分泌系统、免疫系统等。长期大剂量应用，易产生各种不良反应和停药反应。

甲泼尼龙已纳入医保，其中甲泼尼龙片属于医保甲类，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠属于医保乙类。

医学用途

适应证

• 抗感染治疗：包括风湿性疾病、胶原疾病（免疫复合物疾病）、皮肤疾病、过敏状态、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸道疾病和水肿状态等；

• 免疫抑制治疗：包括器官移植、血液疾病、肿瘤；

• 其他：包括休克、神经系统疾病、预防癌症化疗引起的恶心和呕吐、内分泌失调等。

用法与用量

为减少因用药而产生的肾上腺皮质功能不全现象，可采用逐量递减用药量。

静脉注射

• 器官移植排斥反应，首剂可在移植物循环再灌注前静脉注射500~1000mg，术后第1~5日以一日240mg，200mg，160mg，120mg，80mg分4次静脉注射递减，以后可改为口服给药。

• 肝移植患者可酌情减量。儿童患者：10~20mg/kg，每日1次，连用3日。

口服

• 静脉注射改为口服给药，一般为甲泼尼龙一日8~16mg，分2次服用，1~3个月后酌情减量，维持剂量为一日4~8mg。3~6个月后可考虑停用。

制剂与规格

• 甲泼尼龙片：①4mg；②16mg

• 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠：①20mg；②40mg；③125mg；④250mg；⑤500mg

药理机制

甲泼尼龙是一种合成的中效糖皮质激素，其高浓度的溶液特别适合治疗一些需要强效并具有快速激素作用的病变。具有强力抗炎、免疫抑制及抗过敏活性。它能扩散透过细胞膜，并与胞浆内特异的受体相结合，进入细胞核内，与DNA（染色体）结合，启动mRNA的转录，继而合成各种酶蛋白，并依靠这些酶来发挥其多种全身作用。糖皮质激素不仅影响炎症及免疫过程，亦影响糖类、蛋白质及脂肪代谢，对心血管系统、骨骼肌肉系统及中枢神经系统也有作用。4mg的甲泼尼龙的糖皮质激素作用（抗炎作用）与20g氢化可的松，5mg泼尼松龙相同。甲泼尼龙仅有很低的盐皮质激素作用（200mg甲泼尼龙等价于1mg脱氧皮质酮）。

注：① CBG：皮质类固醇结合球蛋白；② GC：糖皮质激素类；③ GR：糖皮质激素受体；④ HSPs：热休克蛋白；⑤ GRE：糖皮质激素受体元件

药代动力学

• 甲泼尼龙注射、口服均可吸收。其药代动力学呈线性，不受给药途径的影响。

• 在体内，甲泼尼龙琥珀酸钠由胆碱醋酸迅速地水解为游离的甲泼尼龙，与白蛋白及皮质素转运蛋白形成弱的、可解离的结合，结合型甲泼尼龙为40%~90%。

• 以20分钟静脉输注该药30mg/kg或以30~60分钟静脉输注1g，约15分钟后血浆峰浓度接近20μg/ml；静脉注射该药40mg后25分钟可测得血浓度峰值为42~47μg/100ml。

• 肌内注射40mg约120分钟后可测得血浓度峰值为34μg/100ml。肌内注射的血浆峰浓度低于静脉注射，但肌内注射后血浆药物水平持续时间较长。

• 甲泼尼龙生物半衰期为12~36小时，主要在肝中代谢转化，首先是第4位碳（C_4）与第5位碳（C_5）之间双键被加氢还原，随后第3位碳原子（C_3）上酮基被羟基取代，主要代谢产物为20-羟基甲泼尼龙和20-羟基-6-甲泼尼龙，这些代谢产物以葡糖醛酸盐、硫酸盐和非结合型化合物的形式随尿液排出。

风险与禁忌

不良反应

1. 体液与电解质紊乱：钠潴留、体液潴留、充血性心力衰竭、低钾性碱中毒和高血压等。

2. 肌肉骨骼系统：肌无力、类固醇性肌病、骨质疏松、压迫性脊椎骨折、无菌性坏死和病理性骨折等。

3. 消化系统：消化道溃疡、消化道出血、胰腺炎、食管炎和肠穿孔等。

4. 皮肤：妨碍伤口愈合、皮肤薄脆、瘀点和瘀斑、皮肤萎缩等。

5. 神经系统：颅内压升高、假性脑肿瘤、癫痫发作和精神紊乱等。

6. 内分泌系统：月经失调、糖耐量降低、糖尿病和抑制儿童生长等。

7. 免疫系统：掩盖感染、潜在感染发作、机会性感染和过敏反应等。

8. 其他：青光眼、眼球突出、负氮平衡、心脏停搏、心律不齐和支气管痉挛等。

药物过量

未发现皮质类固醇急性过量引起的临床综合征。长期过量使用会导致典型的类库欣综合征（长期服用较大剂量外源性糖皮质激素所致的临床综合征）。皮质类固醇用药过量引起的急性毒性和/或死亡罕有报道。如果发生药物过量，没有特效的解毒剂，治疗是支持对症性的。该药可经透析排出。

长期大剂量应用，易产生各种不良反应，主要有：

长期大剂量应用引起的不良反应

1. 医源性肾上腺皮质功能进症

又称库欣综合征（Cushing syndrome），系过量用药导致脂肪代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、水肿、高血压、高脂血症、低钾血症、糖尿、骨质疏松等，停药后一般可自行恢复正常。

1. 诱发或加重感染

系该药物降低机体防御功能的缘故。长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，如真菌、结核病灶扩散恶化，特别是在原有疾病已使机体抵抗力降低时更易发生。在治疗严重感染性疾病时，必须给予有效、足量、敏感的抗菌药物。可使原来静止的结核病灶扩散、恶化，因而肺结核、脑膜结核、淋巴结结核、腹膜结核等患者使用该药物应合用抗结核病药物。

1. 心血管系统并发症

长期应用该药物，由于水钠潴留和血脂升高，可引发高血压和动脉粥样硬化，还可引起脑卒中、高血压性心脏病等。

1. 消化系统并发症

该药物可刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵扩力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生消化道出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发，易在幽门前窦部发生，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有“甾体激素溃疡”之称。该药物可使水杨酸盐的消除加快，降低其疗效，两药合用可加大发生消化性溃疡的危险性。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

1. 肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓等

与该药物对机体物质代谢的影响有关。骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老人，严重者可发生自发性骨折，可补充蛋白质、维生素D和钙盐。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响儿童生长发育。孕妇妊娠头三个月使用该药物偶可引起胎儿畸形；妊娠后期大量应用，尚可抑制胎儿下丘脑-垂体轴，引起肾上腺皮质萎缩，出生后产生肾上腺皮质功能不全。

1. 糖尿病

长期应用超生理剂量将引起糖代谢的紊乱，约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病，称之类固醇性糖尿病，此对降血糖药物敏感性较差。如出现可减少该药物用量，最好停用；如不能停用，应酌情给予降血糖药物或胰岛素治疗。

1. 其他

可导致白内障，儿童更易发生，停药后可能不会完全恢复，甚至继续加重，故长期应用时应定期进行裂隙灯检查。尚可导致糖皮质激素性青光眼。有报道，长期应用本类药物的患者约40%发生青光眼，应予注意。尚能诱发精神病或癫痫。

停药反应

1. 医源性肾上腺皮质功能不全

• 系长期大剂量使用该药物，反馈性抑制下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴，引起肾上腺皮质萎缩的缘故。

• 长期应用特别是连日给药的患者，减量过快或突然停药，尤其是遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、食欲减退、肌无力、低血糖、低血压、休克等，需要及时抢救。

• 防治措施：停药时必须逐步减量，不可骤然停药；停药后可连续应用适量促肾上腺皮质激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）；停药后1年内如遇应激情况时，应及时给予足量的糖皮质激素。

1. 反跳现象（rebound phenomenon）

症状控制之后减量太快或突然停药可使原病复发或加重，这是反跳现象。原因可能是患者对激素产生了依赖性或症状尚未被充分控制。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。

毒理研究

生殖毒性：某些动物试验显示，以相当于人用剂量的剂量给药时，皮质类固醇有致畸性。在动物生殖研究中，已经证明糖皮质激素例如甲泼尼龙可诱导畸形（腭裂、骨骼畸形）和子宫内生长迟缓。在大鼠中，皮质类固醇导致精栓、着床数和成活的胎仔减少。已经证明皮质类固醇可以损害雄性大鼠生殖功能。

药物相互作用

甲泼尼龙是细胞色素P₄₅₀酶（CYP）的底物，其主要经CYP3A4酶代谢。CYP3A4是成人肝脏内最丰富的CYP亚家族中占主导地位的酶。它催化类固醇的6β-羟基化，这是内源性的和合成的皮质类固醇基本的第一阶段代谢。许多其它化合物也是CYP3A4的底物，通过CYP3A4酶的诱导（上调）或者抑制，其中一些（以及其它药物）显示能够改变糖皮质激素的代谢。

• CYP3A4抑制剂——抑制CYP3A4活性的药物，通常降低肝脏清除，并增加CYP3A4底物药物的血浆浓度，例如甲泼尼龙。由于CYP3A4抑制剂的存在，可能需要调整甲泼尼龙的剂量，以避免类固醇毒性；CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类、三唑类抗真菌药和部分钙离子通道阻断剂）可能抑制甲泼尼龙的代谢，从而减少该药物的清除。为了避免类固醇药物的毒性作用，应对甲泼尼龙的剂量进行滴定。

• CYP3A4诱导剂——诱导CYP3A4活性的药物通常增加肝脏清除，导致CYP3A4底物药物的血浆浓度降低。同时服用可能需要增加甲泼尼龙的剂量，以达到预期的效果。

• CYP3A4底物——由于另一个CYP3A4底物的存在，甲泼尼龙的肝脏清除可能受到影响，需要调整相应的剂量。使用任一种药物引起的不良反应可能在两种药物同时使用时更容易发生。

• 同时服用甲泼尼龙和环孢素会引起惊厥。因为上述两种药物会互相抑制对方的代谢，所以服用任一药物时引起的不良反应在同时服用两种药物时更易发生。

• 对肝酶有诱导作用的药物（例如苯巴比妥、苯妥英钠和利福平）可能增加甲泼尼龙的清除。为了获得预期反应，可能需要增加甲泼尼龙的剂量。

禁忌

• 全身性霉菌感染、已知对药物成分过敏者、鞘内注射途径禁用。

• 禁止对正在接受皮质类固醇类免疫抑制剂量治疗的患者使用活疫苗或减毒活疫苗。

特殊人群用药

• 对于儿童、糖尿病患者、高血压患者及有精神病史患者应用时，应采取严密的医疗监护并应尽可能缩短疗程。

• 眼部单纯疤疹患者、非特异性溃疡性结肠炎患者和运动员慎用本品。

• 甲状腺功能减退和肝硬化会增强皮质类固醇作用。

• 动物研究表明，妊娠期间使用大剂量的皮质类固醇，可能会导致胎儿畸形。已经发现，怀孕期间接受过长期皮质类固醇治疗的母亲所生的婴儿出生时患有白内障。此药可随乳汁分泌。用药时应权衡利弊。

• 应注意观察长期接受皮质类固醇治疗的婴儿和儿童的生长发育，此类人群还具有颅内压升高的特殊风险，且高剂量的皮质类固醇可能会引发儿童胰腺炎。

• 由于对骨质疏松症的潜在风险增加，以及对体液潴留伴随可能产生高血压的风险增加，所以建议对老年人采用长期皮质类固醇治疗应谨慎。

• 对于肾功能衰竭的患者不需要调整剂量，本品可经血透析。

风险提示

2014年12月30日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯2014年第12期（总第140期）》中提醒加拿大卫生部在2014年第4期《加拿大不良反应通讯》中发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息。

2017年10月30日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯第9期（总第173期）》中提醒欧盟确认含乳糖的甲泼尼龙注射剂不能用于对牛奶蛋白过敏的患者。

历史

• 1936年Kendall发现了糖皮质激素，1948年Hench等人从动物肾上腺皮质提取糖皮质激素成功并进行临床研究。

• 20世纪50年代，随着人工合成糖皮质激素类药物的研究，糖皮质激素很快在临床各科广泛应用。50年代初期糖皮质激素开始用于葡萄膜炎的治疗。

• 甲泼尼龙在20世纪50年代末首次在文献中被描述。

• 甲泼尼龙于1957年10月24日获得FDA批准。

• 1978年美国急性脊髓损伤研究协会开始将甲泼尼龙治疗急性脊髓挫伤。

使用情况

• 1954年，甲泼尼龙片（美乐卓）在美国上市；该药品由法玛西亚普强（UPJOHN）公司研发，目前是美国辉瑞旗下的产品；1999年3月8日，该药在中国获批上市。

• 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠原研厂家为美国辉瑞，商品名为SOLU-MEDROL，最早于1959年在美国上市。于1988年9月1日在中国获批进口上市；

化学信息

化学名称：11β，17，21-三羟基-6α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮

化学结构式：

分子式：C₂₂H₃₀O₅

分子量：374.48

性状：甲泼尼龙片为白色片

熔点：232.5°C

水溶解性：120mg/L（25 ºC）

专利

MURRAY HERBERT C（默里·赫伯特）及PETERSON DUREY H（彼得森·杜雷）等人发明了11α，17α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮及其酯的制备方法，并于1952年4月10日申请了专利；专利归属于UPJOHN（普强）公司，该专利于1958年11月15日公开。