肌酸 （含氮的有机酸）

简介

人体内的肌酸来源有两种方式。一种是人体自身合成，由部分氨基酸（甘氨酸、精氨酸、蛋氨酸）在脏器（肝、肾、胰）中合成；另一种是从瘦红肉等食物中获取。世界上肌酸的规模生产一般采用的生产方法均是氨基氰-肌氨酸钠法，但生产存在很大的危险性。肌酸对人体有很重要的生理作用。可以作为快速供能物质为机体供能，从而增加肌肉力量。促进氨基酸吸收，加快蛋白质合成。可对血液中的酸碱性物质进行缓冲，以减轻这些物质对人体的损伤。

在体育领域，运动员补充肌酸能够增加肌肉中的肌酸浓度，改善训练适应能力、提高运动成绩，比较有效的项目一般为短跑、游泳、自行车、举重等。此外还能促进训练后恢复、降低运动过程中受伤风险。

相关历史

早在1832年，法国著名化学家、自然科学家米歇尔·欧仁·谢弗勒尔（Michel）首次在骨骼肌中发现了能为肌肉和神经细胞提供能量的肌酸。随后，根据希腊语“Kreas”（肉），命名为“Creatine”。

1912年，哈佛大学研究员发现，摄入肌酸可以显著提高肌肉的肌酸含量。20世纪20年代的研究发现肌酸可以作为一种膳食补充剂。1928年科学家发现，肌酸与肌酐处于平衡共存状态。20世纪20年代末，在发现摄入比正常量更多的肌酸可以增加肌内肌酸的储存之后，科学家们又发现了磷酸肌酸，并确认肌酸在骨骼肌的新陈代谢中发挥着关键作用。

从20世纪90年代开始，肌酸就进入运动员的视野目前已经成为仅次于复合维生素和无机盐的，在运动员和健身人群中使用最广泛的运动营养品。国际上首次公开报道运动员使用肌酸是在1992年的巴塞罗那奥运会，英国短跑运动员克利斯提在备赛期间持续使用肌酸类膳食补充剂，并在100米短跑项目上夺得金牌，同时在当届奥运会上也有其他项目金牌选手被报道使用肌酸。自此，补充肌酸在运动员群体中广为流行，1996年的亚特兰大奥运会上，60%以上的短跑运动员在日常训练和备赛阶段有持续补充肌酸的习惯。

应用领域

体育运动

补充肌酸能够增加人体肌肉中的肌酸浓度，改善训练适应能力、提高运动成绩，比较有效的项目一般为短跑、游泳、自行车、举重等。而在耐力性项目中补充肌酸效果并不明显，一般不使用。在一些球类集体项目中，特别是在高强度和低强度复合项目中如足球、篮球、曲棍球等，补充在某种程度上是有益的，但由于这些项目持续时间较长，因此补充的良好作用也被体重的增加所抵消。此外还能促进训练后恢复、降低运动过程中受伤风险。

来源

人体内肌酸来源于两条途经，一是经食物摄入获取（外源性肌酸），二是经体内合成（内源性肌酸）。

体内合成

体内肌酸的合成过程为：以精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸为原料，在肝脏、胰腺、肾脏合成。肾脏中的精氨酸和甘氨酸在左旋精氨酸-甘氨酸转脒基酶（L-AGAT）的催化下，合成胍乙酸，胍乙酸在肝脏经s-腺苷蛋氨酸-胍乙酸N-甲基转移酶（MT）的催化，甲基化形成肌酸，反应过程如下：

合成的肌酸经血液循环送入骨骼肌细胞，部分肌酸被磷酸化后转化为磷酸肌酸，其余部分则以非磷酸化肌酸形式存在。肌酸广泛分布于骨骼肌、心肌、大脑、睾丸、肝肾等脏器中，以骨骼肌中含量最高（约为124.4mmol/kg干肌质量），约有95%的肌酸都分布在骨骼肌中，并且肌酸含量与性别、年龄无明显相关性。

食物摄入

含有肌酸的食物种类较多，如食用牛奶、瘦红肉、鱼和软体动物等。其中瘦红肉的肌酸含量最高，蔬菜中的肌酸含量明显低于肉类。食物中的部分肌酸会因加热烹调而丢失，所以人体实际经食物摄入的肌酸量大大低于理论值。人体经食物获得的肌酸主要经小肠吸收后入血，虽然瘦红肉中的肌酸含量较高，但其脂肪含量同样较高，脂肪摄入过多会降低肌肉对肌酸的摄取效率。若膳食中的肌酸补充不足，人体会利用多种氨基酸合成肌酸，增加内源性肌酸。

代谢

在人体内，内源性肌酸主要在肝脏合成，但是肝脏储存量很少。服用的外源性肌酸要通过胃肠吸收，可能类似氨基酸吸收途径。由转运体转运进入血液循环系统。内源性和外源性的肌酸都通过血液循环，肌酸被运输到它储存和利用的部位。在机体中，骨骼肌、心脏、精子、视网膜的感光细胞中肌酸和磷酸肌酸含量最多，其他器官、组织含量很少。在这些区域里，肌酸经过代谢，分解为肌酸酐，最后通过尿液排除体外。

转运

无论是外源性肌酸还是内源性肌酸，要真正发挥作用，关键是肌酸顺利地进入组织细胞内进行代谢。研究证实机体里存在着特异性的肌酸转运体（CrT），在它的帮助下肌酸进行跨膜转运。肌酸是细胞膜CrT的惟一底物，CrT不识别磷酸肌酸。进入细胞质的肌酸大部分（大约2/3）在肌酸激酶（CK）的催化下合成磷酸肌酸，这样更有利于肌酸的进一步转运和维持膜内外总肌酸的浓度梯度。线粒体也会摄取部分肌酸，这已经得到实验证明，并且有两方面的证据支持：一方面线粒体内膜有CrT；另一方面线粒体内已证明有磷酸肌酸的存在。线粒体从细胞质里摄取肌酸可能类似细胞膜的转运模式，借助电势能才可以实现，可能由于磷酸化作用，线粒体基质产生的电势能较细胞质低，因此促使肌酸的进入。而有人认为体内有两种不同的肌酸转运机制，它们是高亲和细胞膜转运机制和低亲和的线粒体转运机制。这两种机制实现了将肌酸运输至利用部位的整个过程，联系着血清、细胞质和线粒体这三个肌酸池。

肌酸在小肠吸收，通过血液循环转运进入组织的细胞中，继而再跨膜运输进入线粒体。这个整个转运过程中还存在很多迷团，如血液如何实现肌酸在合成组织与储存组织之间的运输，细胞膜和线粒体上的CrT结构有什么不同，肌酸在进行跨膜转运过程中运输体在结构上发生怎样的改变等。如果这些问题得到解决，对于临床医学来说可以用来解释一些神经肌肉功能紊乱、心脏疾病的发病机理并且可以为治疗这些疾病带来一定的帮助；而对于体育运动来说，肌酸转运机制的日渐清晰可为阐述运动中骨骼肌ATP来源提供更好的依据。

分解

肌酸在机体的最大储备量一般为0.3g肌酸/kg体重。机体总肌酸的95％存在于肌肉组织。肌酸在肌肉中的主要作用是以磷酸肌酸的形式储存和提供能量。肌肉中的肌酸和磷酸肌酸按下列反应式保持动态平衡，并伴随能量的转移，催化酶为肌酸激酶。

肌肉中大约60％的肌酸以磷酸肌酸的形式存在，是能量供应的重要物质。肌酸最终代谢产物为肌酐。从尿液排出体外。通过测定尿肌酐，可了解机体肌酸的储备情况。一个70kg的男性，体内每天约有2g肌酸转化为肌酐。

代谢动力学

• 少剂量的口服肌酸（1~10g）后，血浆里肌酸最大浓度的时间（T_max）小于2h；当剂量超过10g以上，T_max增加到3h以上。

• 年轻和中年女性受试者口服5g肌酸后，血浆肌酸平均最大血药浓度（C_max）大约为100mgL，T_max为1h。加大肌酸的补充剂量，20g肌酸需要超过4h的时间来吸收，大剂量的补充延长了吸收时间。说明随着肌酸补充剂量增加，血浆肌酸消除减慢（血浆肌酸向局部组织的转运）。

• 给受试者补充单剂量和多剂量肌酸，肌酸血中清除率从0.20±0.066L/h/kg下降到0.12±0.016L/h/kg，C_max从102.1±11.2mg/L增加162.2±30.0mg/L，T_max没有变化，多剂量补充肌酸后肌肉肌酸池的饱和，导致从血液摄取肌酸的量减少，清除率下降，但同时增加了血液肌酸的储备。

由于这些研究的实验设计不一（如剂量、单剂量或者多剂量、灌注），肌酸产品和分析方法也有所不同，因此很难做比较。肌酸药物动力学变化是否取决于剂量，这可能与肌肉通过转运体摄取肌酸或者通过转运体从胃肠吸收肌酸有关，但是还缺乏有力的证据说明。

生理作用

肌酸的生理作用主要体现在以下几方面：

• 一是作为快速供能物质为机体供能，从而增加肌肉力量。磷酸肌酸为高能磷酸化合物，可维持机体极限强度运动5~10s，同时也参与小强度运动供能。其在骨骼肌中的浓度约为三磷酸腺苷的4~5倍，且快肌中的含量多于慢肌，磷酸肌酸是爆发力训练、无氧训练的主要能源物质。肌酸是合成磷酸肌酸的原料，补充肌酸可使肌肉内磷酸肌酸含量增加。

• 二是促进氨基酸吸收，加快蛋白质合成。肌酸可间接增加肌肉体积，促进肌肉生长，并且肌细胞吸收肌酸的过程中也会在水合作用下吸收更多水分，促使肌肉体积增加，利于肌钙蛋白的合成，从而促进新的肌肉生长，增加体重。

• 三是肌酸可对血液中的酸碱性物质进行缓冲，以减轻这些物质对人体的损伤。

• 四是缓解运动疲劳。短时间、高强度的运动锻炼会使机体生成大量乳酸，乳酸堆积会降低体内pH值，引发肌肉疲劳。补充肌酸可抑制糖酵解限速酶活性，限制乳酸生成。具体作用机制可能是肌酸通过增加肌酸激酶等氧化酶活性来调节糖酵解过程，从而改善有氧氧化系统供能不足的情况，进而起到缓解肌肉疲劳的作用。

肌酸缺乏综合征

肌酸缺乏综合征是以脑肌酸缺乏为生化特点的一种影响肌酸合成和转运的先天性遗传代谢性疾病。肌酸是一种天然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，其主要功能为肌肉和神经细胞提供能量，肌酸缺乏会造成智力损害、语言发育迟缓、肌张力减退、以锥体外系损害为主的运动障碍和行为问题、孤独症、癫痫发作等。

肌酸缺乏综合征临床表现在三大症状：①精神发育迟滞；②语言发育迟缓；③癫痫。

根据基因缺陷类型的不同，这三大症状表现的轻重和伴随症状各异。

SLC6A8基因缺陷，临床主要表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、自闭行为和注意力缺陷多动障碍。常并发癫痫、肌张力减退、关节过伸、运动障碍。还有身材矮小、面部畸形、脑萎缩、肠道症状、智力缺陷学习障碍等。

AGAT缺陷者以发育迟缓和或运动障碍，低智商（智商在47~60分）、语言发育延迟、甚至重度语言障碍。亦可有孤独行为、易疲劳、体重增长缓慢、肌无力、肌电图肌病样改变。偶有癫痫发作者。

GAMT缺陷者，主要表现为发育迟滞、肌张力减退、运动过多的锥体外系异常，点头样发作，药物难治性癫痫。偶尔表现类似于Leigh样综合征和线粒体病的表现。

理化性质

肌酸为白色粉末或单斜形晶体（一水肌酸是肌酸的主要存在形式，是肌酸的一水合物），摩尔质量为131.13g/mol。微溶于水和乙醇，不溶于乙醚。密度为1.33g/cm，熔点为295℃，加热到303℃开始分解。

制备方法

①用氯乙酸、甲胺和氰胺水溶液合成肌酸。

②用氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾在水中或在水与有机溶剂的混合物中，在温度为20℃~120℃，pH值为7~14的条件下进行。

②通过将肌氨酸钠或肌氨酸钾与氨基氰在20℃~150℃以及pH7~14下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物，该法包括用碳酸进行pH调节。

世界上肌酸的规模生产一般采用的生产方法均是氨基氰肌氨酸钠法，因原料氨基氰有剧毒，使生产存在很大的危险。①法的肌氨酸钠以氯乙酸甲氨基化获得，收率不高。

安全事宜

健康危害

肌酸在肾脏代谢后以肌酐的形式排出体外。补充肌酸可增加24h血肌酸、肌酐及尿酸盐的浓度。实验中还未发现肌酸补充对肾脏有不良影响。但有2个病例的临床研究提示，并非所有患者都能够代谢过量的肌酐。报道的补充肌酸的不良反应不是特别严重，而且对副作用的评价也没有正式标准。由于补充肌酸的受试对象都是年轻健康的志愿者，所以，肌酸对其他人群的副作用还不清楚。补充肌酸和肾脏功能损伤的关系也需要进一步证实。后来通过研究结果表明，肌酸补充在研究的量和持续时间内不会引起肾脏损伤。

关于肌酸使用的安全性也是备受全世界学者和体育组织关注的问题。通过以对“肌酸补充副作用”为关键词，对2003年到2013年10年内的文献进行检索，内容涵盖口服肌酸对人体肾脏、肝脏、心脏、肌肉、血液和胃肠道等功能相关生化指标的影响，以及对人体散热和液体平衡等能量的影响。均未见有关长期使用肌酸的副作用的报道。对肌酸补充副作用的担忧多来自于出版物、广告，和互联网。这些所谓的“不安全”没有在任何前瞻性肌酸实证研究。仅有的副作用报道来自于术前和术后的临床研究患者，对于运动员来说，可能会出现的副作用是体重增加、胃部不适、腹泻等。另一个补充可能带来的副作用就是补充能够抑制体内的自身合成，停止补充后这一抑制能否被解除现在还没有人体实验结果能够回答这个问题，但动物实验结果表明补充后转脒基酶活性受到抑制，停止补充后转眯基酶活性恢复到原来的水平。

法律法规

中国

20世纪90年代，中国曾经批准过2个品牌的肌酸为保健食品，但是在2001年，卫生部就发布了关于不再审批以熊胆粉和肌酸为原料生产的保健食品的通告。不审批熊胆粉的理由明确是出于动物保护，对肌酸则没有说明缘由。直到2006年，才由发改委颁布了QB/T2834-2006运动营养食品食用肌酸的行业标准，此标准还只是一个非强制性标准。2006年食用肌酸行业标准QB/T2834-2006由国家发展改革委员会颁布。2008年，卫生部在给天津卫生局关于以“肌酸”为原料的食品发放卫生许可证问题的批复中再次提出：“以肌酸为原料制成的产品不作为普通食品管理，其卫生许可证的申请不予受理”。2013年发布的特殊医学用途标准GB29922中，肌酸类似营养成分氨基酸单体（瓜氨酸、鸟氨酸）已经允许添加纳入特殊医学用途食品安全标准。2013年天津检验检疫局发布的《进口预包装食品标签检验监督管理实施细则》中对进口食品使用的配料明确规定：“国务院有关部门通知文件、质检总局警示通报中禁止加入到普通食品中的配料，如蜂胶、黄芪、冬虫夏草、羊胎素、野生甘草、麻黄草、苁蓉、雪莲、熊胆粉、肌酸等。食品国家标准或行业标准规定可以添加到特定食品的除外，如按照《运动营养食品运动人群营养素》（QB/T2895），肌酸可添加到B类运动人群营养素中”。

美国

在美国肌酸属于膳食补充剂的范畴，是被食药局（FDA）允许生产和销售的，仅采用备案制管理。美国国会在1994年，在膳食补充剂健康和教育法（DietarySupplementshealthandeducationactof1994，DSHEA）中正式定义：当一种产品（除烟草之外）意欲促进健康，且含有维生素，矿物质，氨基酸，草药，或植物氨基酸等营养成份或保健用途成份，类似药品形态，如片剂、胶囊、粉末、口服液等的食品即膳食补充剂。

澳大利亚和新西兰

运动营养品在澳洲和新西兰属于“特殊目的用食品（SpecialPurposeFood）”中的一类。现行运动营养品标准为“处方补充运动食品标准2.9.4（FormulatedsupplementarySportsFoods，Standard2.9.4）”。该标准于2000年由澳大利亚-新西兰食品权威机构发布，后经2008和2011年两次修订。标准中明确规定，每天每人肌酸使用的最大量为3克。

欧盟

在欧盟各国，运动营养品被纳入到特殊营养目的用食品（PARNUTS）中进行管理。欧洲食品安全组织指出，每日补充3克肌酸没有任何危害。英国工业集团、运动和奥林匹克研究所对将肌酸每天最大用量限制在3克这一限定提出疑义。食品标准局考虑是否应该允许标签中推荐肌酸每日使用量超过3克，以及在冲击期内使用量是否可以超过3克/天。

相关研究

临床患者研究中，长期高剂量补充肌酸可增加脑肌酸和聚合酶链反应水平，促进疾病治疗；肌酸补充对患有各种神经肌肉疾病患者具治疗益处，如亨廷顿病、帕金森病等；预防性补充肌酸可降低脑缺血的严重程度，增强脊髓损伤恢复期患者训练适应能力；肌酸补充可提高肌肉骨骼损伤的物理治疗结果，改善肌肉或骨骼损伤的康复效果。