雌二醇 （具有甾体结构的雌甾烷类性激素药物）

简介

雌二醇使用后产生的不良反应包括：不常见或罕见的不良反应有不规则阴道流血、点滴出血、突破性出血、长期出血不止或闭经等；较常发生，但常在继续用药后减少的不良反应有腹部绞痛或胀气、胃纳不佳、恶心、踝及足水肿等；应用贴片时，贴片局部皮肤可发生瘙痒、充血、潮红等。特殊人群服用雌二醇需要注意，美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药、经皮给药、阴道给药、口腔咽喉给药X类。欧洲药品管理局（EMA）确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周。

雌二醇常见剂型为片剂、注射剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂。雌二醇已纳入国家医保，其中苯甲酸雌二醇注射液、雌二醇凝胶、戊酸雌二醇片、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装为医保乙类。

医学用途

适应证

1. 补充雌激素不足：常用于治疗女性性腺功能减退症、双侧卵巢切除术后、萎缩性阴道炎、外阴干燥、围绝经期综合征（如全身潮热、出汗和精神、神经症状等）。

2. 用于治疗晚期前列腺癌：症状明显改善，疼痛减轻，睾丸摘除后再加用雌激素治疗，已很少应用。

3. 预防骨质疏松：用于停经早期预防由于雌激素缺乏而引起的骨质快速丟失。

4. 治疗痤疮（粉刺）：在男性可用于较重的病例，在女性可选用雌、孕激素复合制剂。

5. 白细胞减少症：用于恶性肿瘤经化疗或放疗引起的白细胞减少症，有明显升高白细胞的效果。

6. 用作避孕药的一部分。

7. 产后回乳。

用法与用量

1. 口服：雌二醇片，一日1片；如是有子宫的妇女，应加用孕激素。

2. 外用：雌二醇凝胶1.25～2.5g（含雌二醇0.75～1.5mg），一日1次，涂抹于下腹部、臀部、上臂、大腿等处皮肤。

3. 肌内注射：①功能性子宫出血：每日肌内注射4～6mg，止血后逐渐减量至每日1mg，持续21日后停用。在第14日开始加用黄体酮肌内注射，每日10mg。②人工月经周期：于出血第5日起每日肌内注射1mg，共20日。注射第11日时起，每日加用黄体酮10mg肌内注射。两药同时用完，下次出血第5日再重复疗程，一般需用2～3个周期。

4. 贴片的用法：贴片每日释放50μg。揭去贴片上的保护膜后，直接贴在清洁干燥、无外伤的皮肤上，一般选择部位为下腹部或臀部。周效片应7日更换一次新的贴片，并更换贴片部位，不重复在相同皮肤部位贴片。3～4日效片应贴片后3～4日换用一次，一周内用2片。连续使用4周为一个用药周期，并于用药周期的后10～14日加用醋酸甲地孕酮4mg，—日1次，连续10～14日。

制剂与规格

• 雌二醇片：1mg。

• 微粒化17-β雌二醇片：（1）1mg；（2）2mg。

• 苯甲酸雌二醇注射液：（1）1ml：1mg；（2）1ml：2mg；（3）1ml：5mg。

• 雌二醇凝胶：0.06%（1g凝胶含雌二醇0.6mg）。

• 雌二醇控释贴片：（1）周效片，4.0cm×2.6cm含2.5mg；（2）3～4日效片，4.0cm×2.6cm含4mg。

• 苯甲酸雌二醇软膏：1.5g：1.35mg。

• 雌二醇屈螺酮片：每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg。

• 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装：雌二醇片含雌二醇1mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg。

药理机制

雌二醇能促使细胞合成DNA、RNA和相应组织内各种不同的蛋白质。雌二醇能通过减少下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的释出，导致卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）从垂体的释放也减少，从而抑制排卵。男性LH分泌减少可使睾丸分泌睾酮降低。

药代动力学

吸收后经血流和组织液转运到靶细胞能与甾体激素结合球蛋白（SHBG）特异结合。其余大量与血浆白蛋白结合。游离部分能与组织内特异性受体蛋白在雌二醇反应组织中结合，形成“活化”的复合体，后者具有多种功能。有些雌二醇经阴道黏膜吸收，可与全身用药相比拟，亦即不论阴道给药还是肠道给药，药效可相同。主要在肝脏代谢，经过肠肝循环可以再吸收，但有些合成雌二醇的代谢部位尚未完全确定。经肾随尿排出。

雌二醇贴片透皮给药时能使雌二醇恒定地按生理需要量直接进入血液，作用于靶器官，适用于潮热、出汗、睡眠障碍、头昏、生殖器萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩等，使用贴片后，药物释放经人体皮肤的平均渗透量为每日50μg。血中雌二醇水平上升，可避免口服给药途径的肝首关效应。去除贴片后，血中雌二醇水平24小时即下降至用药前水平。周效片可维持血内有效药物浓度达7日。3～4日效片仅可维持3～4日。

风险与禁忌

不良反应

1. 不常见或罕见，但应注意的不良反应：不规则阴道流血、点滴出血、突破性出血、长期出血不止或闭经；困倦；尿频或排尿疼痛；严重或突发的头痛；行为突然失去协调，不自主性动作（舞蹈病）；胸、上腹（胃）、腹股沟或腿痛尤其是腓肠肌痛；臂或腿无力或麻木；呼吸急促，突然发生，原因不明；突发失语或发音不清；视力突然改变（眼底出血或血块）；血压升高；乳腺出现小肿块；精神抑郁；眼结膜或皮肤黄染，注意肝炎或胆道阻塞；皮疹；黏稠的白色凝乳状阴道分泌物（外阴阴道念珠菌病）。

2. 较常发生，但常在继续用药后减少的不良反应：腹部绞痛或胀气；胃纳不佳；恶心；踝及足水肿；乳房胀痛和（或）肿胀；体重增加或减少。

3. 应用贴片时，贴片局部皮肤可发生瘙痒、充血、潮红、皮疹或水疱，严重时可致脱皮。

药物过量

大剂量可有恶心、呕吐、乳房胀痛、子宫内膜过度增生、静脉和动脉血栓及胆汁淤积型黄疸。

药物相互作用

1. 该药可促进钙剂的吸收。

2. 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福平等均可减弱雌激素的疗效。其原因与诱导肝微粒体酶加强了代谢有关。

3. 该药降低降糖药的疗效。

4. 该药减弱他莫昔芬和降压药的疗效。

特殊人群用药

1. 美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药、经皮给药、阴道给药、口腔咽喉给药X（X类：在动物或人体研究表明它吋使胎儿异常，和（或）根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，因此妊娠妇女应用这类药物的风险显然超过潜在益处）。

2. 哺乳期妇女禁用。

3. 儿童：易引起儿童早熟，儿童不应使用。

4. 老人：可用于绝经后妇女。

5. 肝功能不全者：急性或慢性（严重）肝脏疾病、肝脏疾病后肝功能未恢复到正常水平、Rotor's综合征、Dubing-Johnson综合征者禁用。轻、中度肝脏疾病者慎用。

6. 肾功能不全/透析者：严重肾脏疾病者禁用，轻、中度肾功能不全者慎用。

禁忌证

1. 血栓性疾病（血栓性静脉发炎、肺部血腔闭合、心肌梗死、与血栓相关的脑血管障碍）禁用。

2. 某些肝脏疾病、己确诊或可疑的与雌激素相关的恶性肿瘤（某些乳房和子宫恶性肿瘤）禁用。

3. 未确诊的阴道出血禁用。

注意事项

1. 皮肤涂抹或使用贴片时，勿涂抹或贴在乳房或外阴；患有皮肤病和皮肤过敏者不宜使用；应注意贴片脱落；不宜在热水盆浴浸泡时间过长，避免直接搓揉贴片部位皮肤；脱落后应换新片。

2. 定期（每6或12个月）进行权衡利弊的再评估，以便在需要时调整或放弃治疗。

3. 长期单独使用雌激素，可增加发生子宫内膜癌的危险性，特别建议每个月治疗周期中至少12天联用孕激素。

4. 如果开始治疗后发生静脉血栓栓塞，则须停药。告知患者如出现可能的血栓症状（如单腿胀痛，突然胸部疼痛和呼吸急促），应立即与医生联系。

给药说明

1. 应与孕激素联合应用，以对抗单纯雌激素引起的子宫内膜过度增生而导致腺癌。联合应用方法有两种：①序贯连续应用。②联合连续应用。绝经时间较短的妇女可用第一种方法；绝经较久的妇女可用后一种方法，以减少前一种方法引起的子宫周明性出血。

2. 雌二醇凝胶使用时间最好在每日早晨或晚间沐浴后。涂药后稍等片刻，等药物晾干后再穿内衣。

风险提示

• 2011年7月8日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯2011年第7期（总第99期）中提到“美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新”：2011年5月27日，欧盟药监局在对目前可获得的数据（包括FDA正在评估的新发表的两项研究）评估之后，更新了含屈螺酮和乙烯雌二醇的口服避孕药的产品说明书，更新了静脉血栓栓塞风险的相关内容。

• 2016年12月12日，国家药品监督管理局发布的药：物警戒快讯2016年第11期（总第163期）中提到“加拿大提示氟维司群因雌二醇水平假性升高导致不必要治疗的风险”：氟维司群用于治疗经抗雌激素治疗后疾病仍有进展的任何年龄段的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌。但由于氟维司群和雌二醇的结构相似，氟维司群可能会干扰以抗体为基础的雌二醇测量，故而造成雌二醇水平假性升高。因此，在对使用氟维司群的患者进行以抗体为基础的雌二醇水平检测时应谨慎，应考虑是否需要对既往检查结果进行核对。

• 2020年6月12日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第4期（总第204期）中提到“EMA确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周”：2020年1月17日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）已经确认了高强度雌二醇乳膏的相关建议，限制使用含有100微克/克(0.01%)雌二醇的高强度乳霜，单次疗程不超过4周。

历史

1932年布特南特（Butenandt）等发现将雌酮氢化可生成一种全新的物质，雌二醇，其活性是雌酮的8~10倍。1935年多伊西（Doisy）从母猪的卵巢中分离到了雌二醇，证明它是一种天然的雌激素。1985年美国汽巴（Ciba）制药公司成功研发了雌二醇透皮缓释剂并在美国上市，为雌二醇皮下缓释制剂。后来，以雌二醇为先导化合物研发出了苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇等新型药物。

使用情况

• 2004年，美国诺瓦瓦克斯医药公司（Novavax）和国王制药公司（King）采用胶束纳米粒（MNP）专利释药技术开发的处方药雌二醇外用乳剂Estrasorb获FDA批准在美国上市，该外用制剂用于短期缓解绝经妇女中度至重度血管舒缩症状（热潮红），是第一个雌激素替代疗法的经皮给药制剂。

• 2020年7月30日，中国健民集团叶开泰国药（随州）有限公司生产的雌二醇凝胶获批上市，批准文号：国药准字H20051153。

• 希罗梅德（Xiromed）有限责任公司是Insud制药集团在美国新泽西州的仿制药公司，在2022年10月11日宣布推出0.1%的雌二醇透皮凝胶，这是雌二醇凝胶（Divigel）的仿制药。0.1%雌二醇透皮凝胶适用于治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。根据美国艾昆纬（IQVIA™）统计的数据，截至2022年7月的12个月期间，Divigel的年度市场销售额为4580万美元。

• 其它用途：雌二醇对生长期母畜有促进性器官形成及第二性征发育。对成年母畜，具有维持第二性和增强输卵管、子宫的肌肉及黏膜生长发育。公畜应用雌二醇后，能使第二性征发育受到抑制，使性欲减弱。临床常用于胎衣不下，排出死胎及子宫炎和子宫蓄脓，排出子宫内的炎性物质，配合催产素治疗分娩时子宫无力等。

化学信息

化学名称：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₄O₂

分子量：272.39

性状：该药物为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

溶解性：该药物在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶。

熔点：该药物的熔点为175～180℃。

比旋度：取该药物，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，比旋度应为+76°至+83°。

专利

1937年10月7日，美国汽巴（Ciba）制药公司申请专利雌二醇-17单酯（Estradiol-17-monoesters）。

1940年3月2日，美国雷索韦兹（REZSO WEISZ）申请专利雌二醇衍生物及其制备方法（Estradiol derivatives and process for preparing same）。

1995年4月10日，中国浙江省医学科学院申请专利“雌二醇周效透皮吸收贴片”。

2012年12月26日，中国江苏康倍得药业股份有限公司申请专利“含雌二醇的药物组合物及其制备与应用”。