轮状病毒 （双链RNA病毒）

简介

轮状病毒主要通过消化道、呼吸道、母乳、医源性、胎盘、人-动物等渠道传播，潜伏期一般为1-3天，病后3-4天排毒量最多，传染性最强。儿童较成人易感，病后免疫力短暂，可反复感染。A组轮状病毒主要感染婴幼儿，以6-24月龄发病率最高；B组轮状病毒成人普遍易感，主要感染青壮年，以20-40岁人群最多；C组轮状病毒主要感染儿童，成人偶有发病。轮状病毒腹泻的临床类型多样，从亚临床感染和轻型腹泻至严重的脱水、电解质紊乱，一般表现在消化系统、循环血液系统、呼吸系统、中枢神经系统和肾脏损害5个方面。尚无特效药物治疗轮状病毒性胃肠炎，主要是针对腹泻及脱水的对症和支持治疗。预防主要采取以切断传播途径为主的综合预防措施。预防接种也被认为是减少轮状病毒感染的有效手段。

轮状病毒首次发现于1973年，由澳大利亚医生毕夏普（Bishop）等在急性胃肠炎患儿活检超薄切片中发现。全球每年约有1.14亿婴幼儿轮状病毒感染病例，29-45%的腹泻住院患者是轮状病毒感染。据2008年统计，在全球范围内有45. 3万5岁以下儿童死于轮状病毒感染引起的腹泻，占5岁以下儿童总死亡人数的5%，其中90%以上的死亡发生在发展中国家。中国轮状病毒腹泻主要流行高峰期为每年9月至次年2月。

命名

轮状病毒为呼肠病毒科轮状病毒属，因形状呈“车轮状”而命名，其基因组是分节段的双链RNA，与呼肠病毒相似故分类。首次命名于1974年，由弗勒维特（FLEWE）等提出，该命名于1978年得到国际病毒命名委员会的认可。1983年中国学者发现感染成人的轮状病毒，命名为成人腹泻轮状病毒。

历史

很早以前，医生就观察到每年秋季婴幼儿腹泻病例明显增多，被医生称为“秋季腹泻”。但在20世纪70年代以前，科学家没有在秋季腹泻的孩子大便中找到常见致病菌，因此认为是消化不良所致。

直至1973年，澳大利亚医生毕夏普（Bishop）等首次在急性腹泻患儿的十二指肠黏膜组织超薄切片中发现形状呈“车轮状”的病毒颗粒，1974年，弗勒维特（FLEWE）等首次命名轮状病毒，由于其基因组是分节段的双链RNA，与呼肠病毒相似故分类为呼肠病毒科轮状病毒属。1978年，该命名得到国际病毒命名委员会的认可。1983年中国学者发现感染成人并导致群体腹泻的轮状病毒，称为成人腹泻轮状病毒。

1985年，第一个轮状病毒基因重配株活疫苗人-猴轮状病毒基因重配株四价活疫苗（RRV-TV）由卡比奇安（Kapikian）等研发，此疫苗于1998年8月经美国食品药品监督管理局（FDA）批准注册，正式生产上市，这是世界上经政府批准注册的第一个用于婴幼儿的轮状病毒基因重配株活疫苗，从1998年8月到1999年6月共接种150万婴幼儿，但由于在口服第一次疫苗后1-2周内出现婴幼儿发生肠套叠的情况，1999年10月美国政府停止 RRV-TV疫苗的生产和应用，两年后经过讨论认为肠套叠与口服疫苗无直接关系，随后恢复RRV-TV疫苗的临床应用。继美国后，中国甘肃省兰州生物制品研究所研制成功并投入生产的轮状病毒活疫苗，被列入“全球疫苗泻病控制和免疫计划”，使中国成为第二个研制出应用于临床预防轮状病毒性腹泻口服活疫苗的国家。

据2008年统计，在全球范围内有45. 3万5岁以下儿童死于轮状病毒感染引起的腹泻，占5岁以下儿童总死亡人数的5%，其中90%以上的死亡发生在发展中国家。

2013年7月基里巴斯塔拉瓦南部暴发了轮状病毒疫情，7月10日-7月24日共报告1118例胃肠炎患者，罹患率为2.3%；其中103例患者住院治疗，6例患者死亡，病死率为0. 54%。患者年龄分布在0-68岁之间，中位年龄为1岁，其中5岁以下儿童占93. 4%。

截至2021年，在中国上市使用的轮状病毒疫苗包括2001年上市的口服RV活疫苗（Lanzhou lamp rotavirusvaccine，LLR）和2018 年上市的口服五价重配RV减毒活疫苗（Pentavalent human-bovine reassortanrotavirus vaccine，RV5）。

分类

根据内层衣壳蛋白VP6抗原特征，将轮状病毒分为10个组群：A-J组。A组轮状病毒可感染人和多数哺乳动物，也是<5岁儿童急性胃肠炎（腹泻）最为常见的病原体。

外层衣壳蛋白VP7和VP4分别决定轮状病毒不同的G血清（基因）型（简称G型）和P血清（基因）型（简称P型）。由于G型与P型的变化可以是独立的，通常采用G和P双命名系统来确定毒株类型。全球最常见感染人类的A组轮状病毒有6个G型（G1、G2、G3、G4、G9、G12）和3个P型（P[4]、P[6]、P[8]）。在G和P组合中，G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和G12P[8]约占所有人类轮状病毒毒株的90%以上。不同的毒株可以同时在自然界中循环，优势流行毒株也可以因地理区域和流行季节的变化而不同或改变。

病原学

轮状病毒为双股RNA病毒，呈球形，直径70-75nm，有双层衣壳，从内向外呈放射状排列，似车轮状，具有双层衣壳结构的完整病毒颗粒（光滑型）有传染性，基因组长约18,550bp，为分量不一的11节段双链RNA基因片段，编码6种结构蛋白（VP1-VP4、VP6和VP7）和5种非结构蛋白（NSP1-NSP5）。

婴幼儿轮状病毒在外界环境中较稳定，对理化因子的作用有较强的抵抗力，在粪便中可存活数日或数周，耐酸、碱，在室温中可存活7个月。95%乙醇、酚、漂白粉等对轮状病毒有较强的灭活作用，56℃30分钟可灭活病毒。成人轮状病毒很不稳定，极易降解，组织培养尚不成功。

结构蛋白

VP1编码核糖核酸聚合酶。

VP2是病毒骨架蛋白，位于病毒的核心。

VP3为鸟苷酸转移酶，也称为加帽酶，参与病毒的复制。

VP4为外膜蛋白，构成轮状病毒表面的棘突，可与宿主细胞表面的受体分子连接，是病毒附着宿主细胞的主要蛋白，故与病毒的感染性和宿主特异性密切相关。根据其抗原性不同可将轮状病毒进行血清学分型或基因分型（P型），截至2015年8月，基因型更常用，发现有27个基因型（P1-P27），分布有地域差异。

VP6为病毒内壳蛋白，根据其抗原性不同可将轮状病毒分为A-G7个组，仅A组、B组和C组与人类感染有关，其中A组主要感染婴幼儿，B组主要感染成人，C组主要引起散发病例，其余主要引起动物疾病。

VP7是病毒表面的糖蛋白，根据其抗原性可将病毒分型（G型）。已知至少有15个G血清型（G1-G15），其中G1-G4血清型对人类致病而被用于制备疫苗。VP4和VP7可激发宿主产生中和抗体。

非结构蛋白

NSP1和NSP2是核糖核酸结合蛋白。

NSP3可与宿主细胞的eIF4G结合，抑制宿主细胞的蛋白质合成功能。

NSP4具有肠毒素的作用，可诱导宿主细胞处于分泌状态，是轮状病毒导致腹泻的重要致病机制之一。

NSP5和NSP6与NSP2一起调节病毒转录。轮状病毒侵入宿主细胞需要肠道胰蛋白酶的参与，并与宿主细胞膜上的受体结合，经细胞膜融合后以内吞方式进入细胞质内形成内涵体开始复制。

传播机制

传染源

患者及无症状带毒者是主要的传染源。许多家畜、家禽可携带轮状病毒，是人类潜在的传染源。急性期患者的粪便中有大量病毒颗粒，病后可持续排毒4-8天，极少数可长达18-42天。患病婴儿的母亲带病毒率高达70%。

传播途径

主要通过粪-口途径传播感染，也有通过水源污染或呼吸道传播的可能性。成人轮状病毒胃肠炎常呈水型暴发流行，中国曾发生的成人病毒性胃肠炎暴发流行由B组轮状病毒污染水源所致。家庭密切接触也是传播的一种方式，水源或食物被污染、院内或幼儿园及家庭成员的密切接触可造成流行，生活接触可导致散发传播。轮状病毒是造成医院感染的重要病原体。

1. 消化道传播：粪-口途径是最主要的传播途径，轮状病毒在胃肠道大量复制后随粪便排出，人进食被污染的食物、水或接触被污染的玩具或生活物品后，可引起轮状病毒感染。

2. 呼吸道传播：轮状病毒可通过气溶胶的形式传播，且临床也发现许多轮状病毒感染患儿有上呼吸道感染症状。

3. 母乳传播：轮状病毒可以在乳房的组织细胞中复制。患轮状病毒性肠炎患儿母亲母乳中轮状病毒检出率为76. 06%，而对照组婴幼儿的母乳中轮状病毒检出率仅为4%，表明母亲携带轮状病毒可能通过乳汁将轮状病毒传染其婴幼儿。

4. 医源性传播：在美国每年有25%的轮状病毒感染住院患者 ( 16000-18000例) 是由于医院获得性感染所致。

5. 胎盘传播：轮状病毒亦可在子宫颈和卵巢的组织细胞复制，可能通过血-胎盘屏障感染胎儿导致新生儿感染。曾有新生儿脐血轮状病毒IgM抗体阳性率达1. 5%。

6. 人-动物传播：自然界中轮状病毒在猿猴、羊、兔和人类之间存在复杂的种间传播。

感染机制

感染轮状病毒后，肠上皮刷状缘的乳糖酶是轮状病毒受体，病毒借此酶脱去衣壳进入上皮细胞。婴儿肠黏膜上皮细胞含大量乳糖酶，故易感染轮状病毒。乳糖酶的含量随年龄增长而减少，易感性亦下降。某些人种的乳糖酶不随年龄增长而发生变化，这些人群中的成人也易发生轮状病毒感染。

轮状病毒的感染部位主要在十二指肠及空肠，致使上皮细胞变性、坏死，肠黏膜微绒毛变短，有单核细胞浸润。轮状病毒在上皮细胞内复制，致肠绒毛上皮细胞受损，乳糖酶等二糖酶减少，乳糖转化为单糖减少，乳糖在肠腔内积聚造成肠腔内高渗透压，水分进入肠腔，导致腹泻和呕吐。此外，轮状病毒的非结构蛋白NSP4类似于肠毒素，可引起肠道上皮细胞分泌增加，也是导致腹泻的重要机制之一。频繁吐泻可丢失大量的水和电解质，导致脱水、酸中毒和电解质紊乱。动物研究发现，胃肠道神经系统在轮状病毒性胃肠炎的发病中起一定作用。

感染轮状病毒后，是否发病取决于侵入病毒的数量和机体的免疫状态，也取决于患者的生理特征。研究显示轮状病毒特异性血清IgA和粪便中的IgA与保护性免疫有关，而血清中和抗体不能完全阻止再次感染。机体循环中和肠道的特异性CTL在清除侵入肠道的轮状病毒机制中也起着重要的作用。当机体发生免疫功能低下时，病毒容易感染并发病。

易感与高危人群

儿童较成人易感，病后免疫力短暂，可反复感染。A组轮状病毒主要感染婴幼儿，以6-24月龄发病率最高，母乳喂养可明显降低婴幼儿轮状病毒的感染率。6月龄以下婴儿由于有来自母体的抗体因此较少发病。新生儿和成人也可感染，成人感染后多无明显症状或仅有轻症表现。B组轮状病毒成人普遍易感，主要感染青壮年，以20-40岁人群最多。C组轮状病毒主要感染儿童，成人偶有发病。感染后均可产生抗体，特异性IgG持续时间较长，截至2018年8月，有无保护性尚未肯定。有再次感染而发病的报道。不同血清型的病毒之间缺乏交叉免疫反应。

潜伏期

轮状病毒的潜伏期一般为1-3天，病后3-4天排毒量最多，传染性最强，传染期因病程长短而不同，一般通常为3-10天，少数病程长者可超过10天。

临床表现

轮状病毒腹泻的临床类型多样，从亚临床感染和轻型腹泻至严重的脱水、电解质紊乱，一般表现在消化系统、循环血液系统、呼吸系统、中枢神经系统和肾脏损害5个方面。

婴幼儿轮状病毒性胃肠炎

婴幼儿感染轮状病毒后潜伏期1-3天。其中6-24月龄婴幼儿症状较重，大龄儿童或成人多为轻型。临床特征为急性起病，伴低热和恶心、呕吐，继而腹泻，粪便多为水样或黄绿色稀便，无黏液及脓血便，每天十次至数十次不等。严重者可出现脱水及代谢性酸中毒、电解质紊乱，甚至导致死亡。部分患儿可伴有咳嗽、流涕等上呼吸道症状，严重者有支气管炎或肺炎表现。该病为自限性，一般呕吐与发热持续2天左右消失，普通患者症状轻微，多数患者腹泻持续3-5天，总病程约1周。免疫功能低下的患儿可出现肠道外症状及慢性腹泻，甚至引起呼吸道感染、坏死性肠炎、肝脓肿、心肌炎、脑膜炎等。

成人轮状病毒性胃肠炎

成人感染轮状病毒多无症状，少数患者出现急性胃肠炎表现，与婴幼儿感染的表现相似。以腹泻、腹痛、腹胀为主要症状。多无发热或低热，重者症状明显。病程多为3-6天，偶可长达10天以上。使用免疫抑制剂者或患有艾滋病者亦可出现严重症状。

诊断检查

检查

常规检查

血常规外周血白细胞及分类多数正常，少数可轻度升高。粪便常规检查多无异常，粪便外观多为黄色水样，无脓细胞及红细胞，有时可有少量白细胞。

病毒检查

1. 电镜检测病毒颗粒：免疫电镜用轮状病毒免疫血清作用粪便样本，通过抗原一抗体的凝集作用提高电镜的检出率，是快速、准确的诊断方法，但受实验设备的限制。

2. 病毒核酸检测：RT-PCR技术可以从粪便样品中快速、敏感检出轮状病毒核酸。聚丙烯酰胺凝胶电泳常用来检测轮状病毒分节段的dsRNA基因组，根据dsRNA片段的迁移模式可区分轮状病毒的组别。

3. 病毒抗原检测：ELISA和乳胶凝集试验可简便、快速、特异性检测粪便标本中的病毒抗原，常用于临床诊断。

4. 病毒的分离培养：轮状病毒需用旋转细胞管的方式来分离培养，常用细胞系是MA104、Caco-2等常用胰酶消化处理样本以提高阳性率，但由于敏感性低、无明显细胞病变等原因，很少用于临床诊断。

病毒抗原或特异性抗体检查

用双抗体夹心ELISA技术检测轮状病毒抗原是最常用的方法，可进行血清学分型。用ELISA方法检测血清中特异性抗体IgM，双份血清抗体滴度增加4倍以上有诊断意义。

诊断与鉴别诊断

根据流行季节、发病年龄、临床表现及粪便检查综合判断。秋冬季节、婴幼儿腹泻，粪便为稀水样便应考虑该病。在中国秋冬季节，往往有集体发病的特征，患者突然出现呕吐、腹泻、腹痛等临床症状或住院过程中突发原因不明的腹泻，病程短暂，而末梢血白细胞无明显变化，粪常规仅发现少量白细胞时应怀疑该病。但确诊需电镜下检出病毒颗粒，或检出粪便中特异性抗原，或血清检出特异性抗体，抗体效价呈4倍以上增高有诊断意义。

该病应与其他病毒性腹泻鉴别，主要靠病原学检查确诊。还应与细菌、真菌、寄生虫感染引起的腹泻鉴别，也应与婴儿喂养不当及其他疾病导致的水样泻进行鉴别。

治疗

尚无特效药物治疗轮状病毒性胃肠炎，主要是针对腹泻及脱水的对症和支持治疗。治疗以饮食疗法和补液以纠正脱水和电解质丢失为主。口服补液盐对治疗纠正脱水和电解质丢失有效，严重者给予静脉补液。暂停乳类及双糖类食物。腹泻呕吐严重时可给予止吐剂。抗菌治疗无效。重症患者需纠正酸中毒和电解质紊乱。

1. 由于多数患者病情轻，病程短且多为自限性，因此绝大多数可在门诊治疗，3-10%的婴幼儿腹泻患者因脱水严重而需住院治疗。

2. 轻度脱水及电解质紊乱可口服加盐的米汤、糖盐水或口服补液盐。严重脱水者应接受静脉补液，注意补钾，酸中毒时予以碳酸氢钠纠正。情况改善后应改为口服。

3. WHO推荐蒙脱石散剂用作腹泻的辅助治疗，对各种腹泻及新生儿腹泻有良好疗效，尤其在治疗轮状病毒腹泻疗效显著，不良反应小。消旋卡多曲是新型止泻剂，对水样泻有较好疗效，中医中药等也可用于止泻。

4. 吐泻较重者，可予以止吐剂及镇静剂。有明显的痉挛性腹痛者，可口服山莨菪碱（654-2）或次水杨酸铋制剂以减轻症状。

5. 由于小肠受损害，其吸收功能下降，故应给予富含水分的清淡饮食。吐泻频繁者应禁食8-12小时，然后逐步恢复正常饮食。可应用肠黏膜保护剂。

预防

采取以切断传播途径为主的综合预防措施。另外，预防接种也被认为是减少轮状病毒感染的有效手段。

切断传播途径

管理传染源

早发现、早诊断、早隔离患者及隐性感染者，积极治疗。减少与腹泻患者的接触。对密切接触者及疑似患者实行严密的观察。

切断传播途径

切断传播途径是预防该病的最重要而有效的措施。加强饮水和食品卫生，保护水源不被粪便污染。对环境和分泌物及时消毒，对患者排泄物或分泌物应消毒后排放。注意加强手卫生，保持良好的个人卫生习惯，不吃生冷变质食物。做好医院新生儿室环境消毒，防止医源性传播。

易感人群提高免疫力

对6-24月龄婴幼儿口服减毒轮状病毒疫苗是目前预防轮状病毒性胃肠炎的最有效方法，其有效率达80%以上。免疫功能低下以及急性胃肠炎者为接种禁忌证。

母乳喂养可减轻婴幼儿轮状病毒性腹泻的症状和发病率。经牛轮状病毒免疫后牛的奶中含有IgA及IgG抗体，用此种牛奶喂养婴儿也有一定的保护作用。

预防接种

国际上使用的轮状病毒疫苗主要有两种（Rotarix和RotaTeq），均为减毒活疫苗。

1. Rotarix是基于轮状病毒G1P8株经过数代培养减毒得到的单价人轮状病毒疫苗，其免疫程序为口服2次，第1剂于6-12周龄服用，第2剂与前次间隔至少4周，应在16周龄前完成免疫，不能迟于24周龄，Rotarix对预防严重的轮状病毒性胃肠炎的保护效力达85%-96%。

2. RotaTeq是5价牛人重配轮状病毒减毒活疫苗，其免疫程序为2、4、6月龄，共口服3剂次，各剂次间隔4-10周，首剂不能用于＞12周龄的婴儿，RotaTeq对预防轮状病毒性胃肠炎及严重病例的保护效力达74%和98%-100%。

中国使用的轮状病毒疫苗为LLR株口服减毒活疫苗，从绵羊体中获得，主要预防A群轮状病毒，适用于2月龄-3岁婴幼儿，每年应服1次，首剂应在12周龄内接种。该疫苗对轮状病毒腹泻的保护效果为76%。在对中国6省份儿童轮状病毒疫苗接种现状分析中，中国轮状病毒疫苗首剂接种率为32. 84%，12周龄内接种率为2. 5%。

流行特征

秋冬季多见，儿童多于成人。轮状病毒性胃肠炎全球流行，是发达国家住院婴幼儿急性感染性腹泻的主要原因，也是发展中国家婴幼儿秋冬季腹泻的主要原因。全世界每年约1亿4千万人患轮状病毒性胃肠炎，导致61万婴幼儿死亡。中国每年大约有1000万婴幼儿患轮状病毒性胃肠炎，是引起婴幼儿严重腹泻的最主要病原。

A组轮状病毒感染最常见，呈世界性分布，主要引起婴幼儿腹泻，以6-24月龄发病率最高，是发展中国家婴幼儿死亡的重要原因之一，全年均可发病，在温带和亚热带地区以秋冬季为多见，在热带地区无明显季节性。B组轮状病毒感染可以引起成人腹泻，主要发生于中国，主要感染青壮年，以20-40岁人群最多，多为自限性感染，病死率低，以暴发性流行为主，有明显季节性，多发生于4-7月份。C组轮状病毒主要感染儿童，发病率低，多散发，偶见暴发流行。

中国轮状病毒腹泻主要流行高峰期为每年9月至次年2月，南北地区相差1-2个月。

动物感染

轮状病毒主要感染婴幼儿及幼龄动物，除感染人之外，牛、猪、驹、羔羊、免鸡、猴等都有易感性。

猪：潜伏期2-4d，多数发生在26周龄，以10-35日龄阶段发病数目最多。病猪出现厌食，精神委顿，数小时后开始下痢，少数猪出现呕吐。粪呈水样、半固体状及糊状或似乳清样液体，并含不同程度的絮状物，后变为黄绿色到灰白色，有腥臭。下痢可延续4-8d，少数可达10d以上。下痢期间，猪发生脱水，2-5d后可能会出现死亡，病死率可达 50-100%，群感染的病死率约20%。

牛：轮状病毒感染牛，腹泻粪便呈白色或灰白色，也有的黄色及黑褐色，粪较黏稠或呈水样，后期粪便中含有黏液或血液，有时附有肠黏膜，排粪次数不一。病前期异嗜现象极为普遍，病死率在5-8%左右。

马驹：多发生于1-6周龄。病驹体温微升，减食，重者食欲废绝。水样腹泻，粪便色黄，有的粪便黏稠发绿。白细胞数减少。重症病驹常因高度衰弱、脱水而死亡，大多数约经3-7d而康复。

兔：轮状病毒感染兔后，从最轻微的亚临床症状、轻度腹泻直至严重的甚至是致死性的脱水腹泻。呕吐和低烧是主要临床表现。随着病程的延长，出现蛋花汤样酸性或白色、棕色、灰色以及浅绿色水便，有恶臭，大约60%的病兔由于脱水和酸碱失调而死亡。

鸡：感染鸡群羽毛失去光泽、松乱，后食欲下降，之后出现各种各样程度不一的腹泻。若有其他病原相互作用或病禽机体虚弱，就可以引起严重反应，影响禽的生产力，如肉禽生长缓慢、发育不良、蛋禽产蛋率下降、产畸形质量不高的蛋，种禽会影响受精率以及孵化率下降等。

羔羊：其症状与其他动物相似，一般经数日而康复。

无论牛或猪均有减弱株制成的疫苗在试用，可用于母畜及幼畜。猪用疫尚难做出评价，疫苗制备尚存在不少问题，鉴于畜种间存在不同血清学类型以及许多动物轮状病毒抗体的交叉中和能力不强，增加了预防接种的复杂性，而且该病多发生于生后不久的幼畜，主动免疫不可能在短时间内产生坚强的免疫力，因此，多采用被动免疫。免疫母畜、仔畜吃到初乳，新生仔猪口服抗血清等方法有较好的效果。但牛群免疫后，不论在发病率及下痢的严重程度方面均比使用前有明显下降。