头孢曲松钠 （第三代头孢菌素类药物）

简介

该药不良反应与治疗的剂量、疗程有关。局部反应有静脉炎（1.86%），此外可有皮疹、瘙痒、发热、支气管痉挛和血清病等过敏反应（2.77%），头痛或头晕（0.27%）、腹泻、恶心、呕吐、等消化道反应（3.45%）。对该药及其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用。

头孢曲松钠可通过肌内或静脉给药等方式进行给药，常见的剂型有注射剂等。该药为医保甲类。

医学用途

适应证

适用于敏感菌所致下列感染：

• 由肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、大肠埃希菌、产气荚膜杆菌、奇异变形杆菌和黏质沙雷菌所致下呼吸道感染及肺炎。

• 由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株）和卡他莫拉菌（包括产β-内酰胺酶菌株）所致急性中耳炎。

• 由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、摩根菌属、黏质沙雷菌、乙酸钙不动杆菌、部分拟杆菌属或消化链球菌所致皮肤及软组织感染。

• 由大肠埃希菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根菌属和克雷伯菌属所致单纯性及复杂性尿路感染。

• 由淋病奈瑟菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性尿道、子宫颈和直肠感染，以及非产青霉素酶菌株所致淋病奈瑟菌性咽炎，亦可用于治疗软下疳。

• 由淋病奈瑟菌所致盆腔炎性疾病。该药对沙眼衣原体无效，当治疗盆腔炎性疾病时，需联合应用对沙眼衣原体有效的药物。

• 由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和克雷伯菌属所致血流感染。

• 由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和克雷伯菌属所致骨、关节感染。

• 由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、部分拟杆菌属、梭菌属和厌氧球菌（包括消化球菌和消化链球菌）所致腹腔内感染和盆腔感染，并宜与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用。

• 由流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌所致脑膜炎，亦可用于大肠埃希菌等肠杆菌科细菌所致脑膜炎。

用法与用量

• 成人：肌内或静脉给药：每24小时1~2 g或每12小时0.5~1 g。每日最大剂量4 g。治疗单纯性淋病及软下疳均为250 mg，单剂肌内注射。

• 儿童：静脉给药：（1）新生儿（出生体重>2 kg者）：日龄≤7日者，每日25 mg/kg；日龄>7日者，每日50 mg/kg。（2）1个月~12岁儿童：每日50 mg/kg；脑膜炎患者可增至每日100 mg/kg，分2次给予，但一日总量不超过4 g。（3）12岁以上儿童用成人剂量。

制剂与规格

注射用头孢曲松钠（按头孢曲松计）：（1）0.25 g；（2）0.5 g；（3）1 g；（4）2 g；（5）4.0 g。

药理机制

• 头孢曲松钠对革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及部分厌氧菌具有广谱抗菌作用。该药对金黄色葡萄球菌青霉素敏感菌株及甲氧西林敏感菌株均具有抗菌活性，其MIC₉₀（抑制90%细菌生长的最低药物浓度）为2~8 mg/L。甲氧西林耐药葡萄球菌对该药耐药。该药0.1 mg/L0.2 mg/L的浓度可分别抑制肺炎链球菌及化脓性链球菌。头孢曲松对耐药肺炎链球菌亦具有抗菌活性，其MIC值（最小抑菌浓度）较青霉素敏感菌株者为高。该药对无乳链球菌及草绿色链球菌的MIC₉₀分别为≤0.1 mg/L和0.8 mg/L。肠球菌属、单核细胞增多性李斯特菌、星形奴卡菌通常对该药耐药。该药对卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌及淋病奈瑟菌，包括产β-内酰胺酶菌株具有高度抗菌活性，MIC₉₀为0.025mg/L。

• 绝大多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属﹑普罗威登菌属/摩氏摩根菌、沙雷菌属、柠檬酸菌属、沙门菌属、志贺菌属对该药极为敏感（MIC₉₀≤1 mg/L），但阴沟肠杆菌则对该药敏感性较差。大部分克雷伯菌属可被1~2 mg/L浓度的头孢曲松抑制，包括对氨苄西林及头孢噻吩耐药的菌株。气单胞菌属、莫拉菌属、伴放线放线杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、假结核耶尔森菌对该药敏感。该药对支气管炎博德特菌、黄杆菌属、胎儿弯曲菌无抗菌活性。但百日咳鲍特菌、马耳他布鲁菌、土拉热弗朗西丝菌对该药敏感。

• 流感嗜血杆菌，包括产β-内酰胺酶菌株对该药高度敏感，绝大部分菌株可被该药≤0.02 mg/L的浓度抑制，氯霉素、氨苄西林耐药菌株对该药依然敏感。绝大多数铜绿假单胞菌对该药耐药。食酸假单胞菌、施氏假单胞菌对该药敏感，MIC₉₀为2 mg/L，其他假单胞菌对该药耐药。洋葱伯克霍尔德菌及嗜麦芽窄食单胞菌对该药高度耐药。

• 该药对消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌具有抗菌活性，但艰难梭菌通常耐药。该药对脆弱拟杆菌及多数拟杆菌属作用差。

药代动力学

• 肌内注射该药0.5 g和1 g，t_max（达峰时间）为2小时，C_max（药峰浓度）分别为43 mg/L和80 mg/L。肌内注射0.5 g后24小时的血药浓度为6.0 mg/L。1分钟内静脉注射0.5 g后即刻的C_max为150.9 mg/L，24小时后的血药浓度为9.9 mg/L。30分钟内静滴该药1 g，滴注结束时的即刻血药峰浓度为150.7 mg/L，24小时的血药浓度为9.3 mg/L。化脓性脑膜炎患者每日肌内注射15~20 mg/kg后，6小时的脑脊液药物浓度平均为5.16 mg/L，12小时的浓度为2.3 mg/L。

• 静脉滴注该药1 g后5小时和14小时胆汁中的药物浓度分别为1600 mg/L和13.5 mg/L。血浆蛋白结合率为85%~95%。该药在体内不被代谢，约40%的药物以原形自胆道经肠道排出，60%原形药物主要通过肾小球滤过自尿中排出。丙磺舒不能增高该药血药浓度。t_1/2（半衰期）为6~9小时。

风险与禁忌

不良反应

不良反应与治疗的剂量、疗程有关。局部反应有静脉炎（1.86%），此外可有皮疹、瘙痒、发热、支气管痉挛和血清病等过敏反应（2.77%），头痛或头晕（0.27%）、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、结肠炎、黄疸、胀气、味觉障碍和消化不良等消化道反应（3.45%）。实验室检查异常约19%，其中血液学检查异常占14%，包报嗜酸性粒细胞增多、血小板增多或减少和白细胞减少肝、肾功能异常者分别为5%和1.4%。严重的不良反应有多形性红斑、史-约综合征、中毒性表皮剥脱性坏死、变态反应、溶血性贫血、新生儿胆红素脑病、肺和肾的钙盐沉淀等，但均属少见。

药物过量

无特殊解毒药，过量时对症和支持治疗。中至重度腹泻者，需补液、电解质及蛋白质等，不宜用减少肠蠕动的止泻药，可口服万古霉素、甲硝唑、杆菌肽或考来烯胺。有临床指征时可给予抗惊厥药。血透或腹透不会降低血药浓度。

药物相互作用

• 该药静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药（间羟胺、去甲肾上腺素等）、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等时将出现浑浊。由于该药的配伍禁忌药物甚多，故应单独给药。

• 应用该药期间，饮酒或应用含乙醇的药物时，个别患者可出现“双硫仑样反应”。

• 该药不能加入哈特曼以及林格等含有钙的溶液中稀释使用。该药与含钙注射剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。

特殊人群用药

• 儿童用药：出生体重<2 kg的新生儿使用该药的安全性尚未确立。高胆红素血症或有黄疸严重倾向的新生儿（尤其是早产儿）应慎用或避免使用该药。<6岁婴幼儿不能肌注该药。

• 老人用药：无虚弱、营养不良及重度肾功能不全者可按成人推荐量给药，无须调整。

• 孕妇用药：须权衡利弊。有说明书建议孕妇禁用。美国FDA（美国食品和药物管理局）妊娠安全性分级为：B级。

• 哺乳妇女用药：须权衡利弊。也有说明书建议哺乳妇女禁用。

禁忌症

• 对该药及其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用。

• 该药禁止与含钙的药品同时静脉给药，包括继续静脉输注胃肠外营养液等含钙的输液。

• 新生儿高胆红素血症患者禁用。

• 交叉过敏反应：对一种头孢菌素过敏者，对其他头孢菌素也可能过敏。在青霉素过敏患者中少数患者应用头孢菌素亦可发生交叉过敏反应，故有青霉素过敏性休克史者避免使用该药。

• 有胆汁淤积和胆汁沉积危险因素（疾病严重、全胃肠外营养）者使用该药，继发于胆道阻塞的胰腺炎发生风险增加。

• 胃肠道疾病史，尤其是结肠炎病史者，慎用该药。

• 已有致溶血性贫血的报道，并有病例致死。一旦出现溶血性贫血应立即停药。

• 维生素K合成损害的患者使用该药，凝血酶原时间改变的风险增加。

• 营养不良者使用该药，因本身维生素K储存低，凝血酶原时间改变的风险增加。

• 除虚弱、营养不良或有重度肾功能损害的老年患者外，老年人应用头孢曲松一般不需调整剂量。

• 慢性肝病患者应用该药时不需调整剂量。有严重肾病的肝功能不全者，药物中毒的风险增加，故有严重肝，肾损害或肝硬化患者应调整剂量。

• 肾功能衰竭患者，药物中毒的风险增加。肾功能不全患者肌断清除率>5 ml/min，每日应用该药剂量少于2 g时，不需做剂量调整。血液透析清除头孢曲松的量不多，透析后无需增补剂量。

注意事项

• 为避免在肺或肾中沉淀头孢曲松-钙盐，造成致命性危害，应避免该药静脉给药与含钙的药品（包括胃肠外营养液）静脉给药同时进行。如前后使用，之间应有其他静脉输液间隔，新生儿应有48小时以上的时间间隔。

• 有过敏史，尤其是有药物过敏史者，使用该药发生急性过敏反应的风险增加。

• 长期使用该药，可导致二重感染。

• 胆囊中的头孢曲松-钙盐沉淀有可能因超声异常而被误诊为胆囊结石。

• 对诊断的干扰：应用该药的患者以硫酸铜法测尿糖时可获得假阳性反应，以葡萄糖酶法则不受影响；血尿素氮和肌断值可有暂时性升高；血清胆红素碱性磷酸酶、ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草转氨酶）皆可升高。

风险提示

2008年7月10日，国家药品监督管理局发布《药品不良反应信息通报》第14期，警惕头孢曲松钠的严重过敏反应、头孢曲松钠临床使用中应注意的问题。

国家中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。因此临床在应用头孢曲松钠时，不仅应关注其抗感染方面的优势，还应高度重视其不良反应的严重性，只有科学、合理、规范地使用该药品，才能降低或尽量避免严重不良反应的重复发生。

历史

1969年，瑞士罗氏（Roche）公司的赖纳（Reiner）开始从事头孢菌素的研究，结果发现改变C-7位氨基上的酰基基团，并且在C-3位甲基位置引入多种硫代杂环，可以使得头孢菌素的活性发生显著变化。经过近10年的努力，1978年研制成功。

1982年，头孢曲松钠首次在瑞士上市。1984年12月21日，该药获得FDA认证。直到1996年后，头孢曲松钠在中国开始迅速成长，是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

使用情况

据医药媒体报道，在发达国家，第五代头孢菌素用量约占抗生素消耗量的一半左右。2017年，全球年销售额较高的头孢菌素生产商主要有︰安斯泰来（Astellas）公司、印度鲁宾（Lupin）制药公司、葛兰素史克公司、默克公司等。上述大公司的头孢菌素产量约占国际头孢菌素市场的8成左右。

美国市场咨询公司AMR报道称，2017年全球头孢菌素类药品销售额为118.6亿美元，2018年为129.4亿美元，今年将达135亿美元以上。中国抗生素市场头孢菌素类产品约占40%~45%的份额。

化学信息

专利

• 1978年3月30日，头孢曲松钠获得专利，专利持有者为德国的赫斯特股份公司（HOECHST AG）。