帕罗西汀 （抗抑郁药物）

简介

帕罗西汀服用后常见不良反应有乏力、便秘、腹泻、头晕、口干、头痛、多汗、失眠、性功能减退等；少见不良反应有焦虑、食欲改变、心悸、感觉异常等；罕见不良反应有锥体外系反应、瞳孔散大、诱发躁狂等。特殊人群服用帕罗西汀需要注意，如：妊娠期妇女不宜使用，哺乳期妇女慎用；老年人剂量宜小，增加剂量宜慢等。美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

帕罗西汀为处方药，常见剂型为片剂，均已纳入医保范围，其中盐酸帕罗西汀片为医保甲类；盐酸帕罗西汀肠溶缓释片为医保乙类。

医学用途

适应证

• 抑郁症；强迫症；惊恐障碍；社交恐惧症/社交焦虑症。

• FDA批准的其他适应证：广泛焦虑障碍；创伤后应激障碍（PTSD）

用法与用量

口服：建议每日早餐时顿服，完整吞服勿咀嚼。

1. 成人，起始剂量每次20mg，用药2~3周后，根据病人情况以每周10mg递增，日极量不超过50mg（治疗强迫症可60mg）。

2. 老年人及肝、肾功能不全者，起始剂量为每日10mg，最大剂量不超过40mg，对于肌酐清除率<30ml/min，推荐剂量为每日20mg。

剂型与规格

帕罗西汀剂型为片剂。

药理机制

该药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制药。通过选择性抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，从而增强中枢5-HT能神经功能，发挥抗抑郁作用。对去甲肾上腺素及多巴胺的再摄取抑制作用很弱。该药与胆碱受体、组胺受体、肾上腺素受体几无亲和力。

药代动力学

口服吸收完全，有首关代谢，达峰时间约5小时。血浆蛋白结合率可高达95%。体内分布广，可进入乳汁。在肝脏经去甲基、氧化和结合反应，生成无活性的代谢产物。64%经尿排出；36%随粪便排出。半衰期为24小时。

风险与禁忌

不良反应

1. 常见不良反应：乏力、便秘、腹泻、头晕、口干、头痛、多汗、失眠、性功能减退、震颤、尿频、呕吐等。

2. 少见不良反应：焦虑、食欲改变、心悸、感觉异常、味觉改变、体重变化、肌痛、肌无力、直立性低血压等。

3. 罕见不良反应：锥体外系反应、瞳孔散大、诱发躁狂等。

药物相互作用

1. 与单胺氧化酶抑制药合用可引起5-HT综合征，表现为不安、肌阵挛、腱反射亢进、多汗、震颤、腹泻、高热、抽搐和精神错乱，严重者可致死。服用该药前后2周内，不能合用单胺氧化酶抑制药。

2. 与细胞色素P450（CYP）抑制药合用可增加该药的血药浓度。

3. 与CYP诱导药合用可降低该药的血药浓度。

4. 该药可抑制CYP2D6，故可影响经该酶代谢药物的血药浓度。

5. 与增强5-HT能神经功能的药物合用可引起5-HT综合征。

6. 能增强口服抗凝药（如华法林）和强心苷（如地高辛）的药效。

特殊人群用药

1. 妊娠期妇女不宜使用，哺乳期妇女慎用。

2. 老年人剂量宜小，增加剂量宜慢。

3. 在儿童和青少年抑郁症和其他精神障碍中的短期研究发现，抗抑郁药会增加自杀意念和自杀行为（自杀）的风险。如果考虑给儿童和青少年使用帕罗西汀或任何其他的抗抑郁药物，必须权衡这种风险与临床的实际需要。对于已经用药的患者，应密切观察可能的临床症状恶化、自杀和异常的行为改变。

药物过量

服用帕罗西汀药物过量会出现呕吐、震颤、嗜睡、瞳孔散大及发热、血压变化，不自主肌肉收缩等。偶有昏迷或心电图（ECG）变化的情况，但罕见危及生命。

处理意见：无特殊的解毒药，可按其他抗抑郁药过量的常规方法处理。早期服用活性炭能延缓该药的吸收。

禁忌证

1. 对该药过敏及正在服用单胺氧化酶抑制药或匹莫齐特的患者禁用。

2. 美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D（D类：根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，但使用该药的潜在益处可能超过潜在风险）。

注意事项

1. 癫痫、双相情感障碍、严心肝肾疾病及有自杀倾向的患者慎用。

2. 驾驶车辆、高空作业、操作机械人员应慎用。

3. 闭角型青光眼病史者慎用。

给药说明

1. 停药时应逐渐减量，防止撤药综合征。停药后，帕罗西汀的作用还可持续5周，故停药后仍需继续观察所有临床作用。

2. 避免饮酒，不得随意使用任何中枢抑制药。

3. 出现皮疹时必须停药。

4. 与食物同服可避免胃部刺激。

5. 患者由抑郁转为躁狂时应停药，并给予相应治疗。

6. 对癫痫患者或有癫痫史者应进行临床及脑电图监测。

风险提示

2005年7月22日，葛兰素史克（SGK）公司发出一封致医疗卫生人员的信，提醒他们注意帕罗西汀可增加血浆中匹莫齐特的浓度。而匹莫齐特血药浓度升高会导致QT间期延长和严重心律失常，包括扭转型室性心动过速。

2006年5月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了葛兰素史克公司致医疗专业人员的一封信，信中警告帕罗西汀可能引起成年抑郁症患者自杀风险升高，并提醒医疗专业人员帕罗西汀的说明书已经更新。

2006年7月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公共卫生忠告，警告抗抑郁药给孕妇带来的风险。

历史

1952年，当科学家为结核病的治疗进一步发展将异烟肼修饰为异烟酰异丙肼时，意外发现患者出现活力增加、愿意走出医院、社会活动逐渐丰富的表现，异烟酰异丙肼具有正性激励作用而不是负性镇静作用。随后在1958年，异烟酰异丙肼正式作为抗抑郁药物上市，但该药与多种药物、富含酪胺及其他升亚胺的食物相互作用，易导致高血压危象和肝损害，已较少用于临床。

为了避免非选择性单胺氧化酶抑制剂的副作用，如高血压危象、肝脏毒性等不良反应，科学家研发出具有可逆性及可选择性的单胺氧化酶-A 抑制剂。20世纪60年代后期，越来越多的研究证据显示5-羟色胺在重度抑郁症中有重要作用。

1974年，第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 LY110140（氟西汀）问世，研究者认为其可作为抗抑郁药物，后于1987年经美国食品及药物管理局批准上市。随着氟西汀的出现，其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相继问世，如帕罗西汀等。

帕罗西汀在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂中抑制5-羟色胺再摄取的能力最强，其抗抑郁疗效不逊于其他5-羟色胺再摄取抑制剂。因其对5-羟色胺和去甲肾上腺素具有双重再摄取抑制作用，研究发现帕罗西汀联合锂盐可用于治疗双相抑郁症， 其疗效同于阿米替林联合锂盐，可为临床应用。同时，帕罗西汀对于焦虑及失眠患者具有迅速的改善作用。

使用情况

帕罗西汀1991年首先在英国上市，1992年12月在美国上市。

1995年，盐酸帕罗西汀进入中国市场（商品名赛乐特）。中国的生产厂家主要有中美天津史克（赛乐特）、浙江华海药业（乐友）、浙江尖峰药业。

1998年世界10大畅销药中帕罗西汀排第九名（销售额17.49亿元），2003年该药在全球的销售额已经超过了10亿美元。

化学信息

化学名称

( - )-反式-4R- (4-氟苯基)-3S- {[3’，4’-（亚甲二氧基）苯氧基]甲基}-哌啶

化学结构式

理化性质

分子式：C₁₉H₂₀FNO₃

分子量：329.4

性状：白色或类白色结晶性粉末。

溶解度：易溶于甲醇，在乙醇中溶解，在水中微溶。

熔点：120-138℃

沸点：451.7±45.0℃

专利

1975年，丹麦费诺森（Ferrosan）公司发明了帕罗西汀（Paroxetine，商品名Seroxat），并分别获得US3912743A（1975年10月14日）和US4007196A（1977年2月8日）专利。1980年，费诺森（Ferrosan）公司将此专利及相关技术许可给史克公司。

1985年3月，史克公司的化学家Alan Curzons发现了帕罗西汀的新晶形——帕罗西汀半水合物更稳定、更易包装和存储。1988年1月26日，史克公司获得了半水合物的专利权US4721723A。

帕罗西汀的专利技术主要是从1994年开始快速发展的，1998--2000年实现了跨越式的发展，2年间专利公开量增长了近6倍，但在2002年出现了一个小低谷，之后又快速发展，随后一直较为稳定，总体波动不大。

注释

QT间期(QT interval) QRS波起点至T波终点的时间：一般认为是心室动作电位时限，包括心室激动和心室复极过程。QT间期与心率密切相关，同时受性别、年龄、种族等因素影响。女性平均QT间期长于男性。