氯丙嗪 （吩噻嗪类结构的抗精神病药）

简介

氯丙嗪口服后吸收慢而不规则，出现的不良反应为一般不良反应、神经系统、心血管系统和内分泌系统等方面的不良反应。如嗜睡、血压下降、椎体外系反应、惊厥、癫痫和过敏。若一次吞服大剂量可致急性中毒。

氯丙嗪剂型主要为片剂、注射剂等。氯丙嗪已纳入医保，盐酸氯丙嗪片、盐酸氯丙嗪注射液为医保甲类。

医学用途

适应证

1. 精神病：精神分裂症、躁狂症及其他精神病性障碍。

2. 各种原因的呕吐及顽固性呃逆。

3. 低温麻醉与人工冬眠：用于低温麻醉时可防止休克发生。

4. 与镇痛药合用，可治疗癌症晚期病人的剧痛。

5. 治疗心力衰竭。

6. 抑制垂体生长激素释放，可试用于治疗巨人症。

用法与用量

1. 精神分裂症

（1）口服

① 成人治疗剂量，200~600mg/日，分次服用。依治疗所需和耐受情况逐渐递增给药。

② 老年人或体弱患者，小剂量开始，根据耐受情况缓慢增加药量。

（2）肌内注射

成人，25~50mg/次。 控制严重兴奋躁动时，可根据需要和耐受情况隔数小时重复用药一次。

（3）静脉注射

① 成人，25~50mg/次，用氯化钠注射液稀释至1mg/ml，然后以每分钟不超过1mg的速度缓慢注入。

② 老年人或体弱患者，从小剂量开始，应注意耐受情况，缓慢给药。

1. 呕吐

口服：成人，12.5~25mg/次，2~3次/日。如不能控制，可肌内注射，25mg/次。

1. 心力衰竭：

肌内注射小剂量，5~10mg/次，1~2次/日，也可以静滴，速度每分钟0.5mg。

剂型与规格

氯丙嗪剂型主要为片剂、注射剂等。具体如下（表一）

药理机制

作用机制

氯丙嗪主要作用于中枢神经系统、自主神经系统和内分泌系统。

1. 对中枢神经系统的作用

（1）抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，又称神经安定作用。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导人睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；能减少动物的攻击行为，使之驯服。作用机制主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的多巴胺 D₂样受体而发挥疗效的。由于氯丙嗪对这两个通路和黑质-纹状体通路的D₂样受体的亲和力几无差异，长期应用氯丙嗪，锥体外系反应的发生率较高。

（2）镇吐作用：小剂量可阻断延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的 D₂受体；大剂量可直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。对顽固性呃逆有效，其机制是氯丙嗪可抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。

（3）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙嗪不但可降低发热机体的体温，也能隆低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度变化而变化，环境温度愈低其降温作用愈显著，与物理降温同时应用，则有协同降温作用。

1. 对自主神经系统的作用：氯丙嗪能阻断α肾上腺素受体和 M胆碱受体。阻断α肾上腺素受体可致血管扩张、血压下降；阻断M 胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘、视物模糊。

2. 对内分泌系统的作用：结节-漏斗系统中的 D₂亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子，卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和促肾上腺皮质激素等。氯丙嗪阻断D₂亚型受体，可增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌，也可抑制垂体生长激素分泌。

药代动力学

氯丙嗪口服后吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值的时间为 2-4 小时。胃中有食物、同时服用抗胆碱药均能明显延缓其吸收。肌内注射吸收迅速15~30 分钟血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率大于 90%，消除半衰期约为6小时。氯丙嗪分布于全身，脑、肺、肝、脾、肾中较多，其中脑内浓度可达血浆浓度的 10 倍。主要在肝经 P₄₅₀系统代谢为多种产物，经肾排泄。其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿液中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差 10 倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙嗪在体内的消除和代谢随年龄而递减，因此老年患者须减量。

风险与禁忌

不良反应

氯丙嗪的不良反应主要为一般不良反应，神经系统、心血管系统和内分泌系统等方面不良反应。

1. 一般不良反应：中枢抑制症状(嗜睡、淡漠、无力等)、M 胆碱受体阻断症状(视物模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等)和α 肾上腺索受体阻断症状(鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心悸等)。

2. 神经系统反应：有锥体外系反应、精神异常、惊厥与癫痫和过敏反应。

3. 锥体外系反应：长期服用可出现3种反应。

（1）帕金森综合征：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、 流涎等。

（2）静坐不能：坐立不安、反复徘徊。

（3）急性肌张力障碍：多出现在用药后第 1~5 天。这是由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D₂样受体，使纹状体中的多巴胺功能减弱、乙酰胆碱的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。此外，部分患者还可引起迟发性运动障碍，其机制可能与多巴胺受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜多巴胺释放增加有关。

1. 精神异常：氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、菱靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉，妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。

2. 惊厥与癫痫：有惊厥或癫痫病史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药。

3. 过敏反应：少数患者出现肝损害、黄疽，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。

4. 心血管和内分泌系统反应：可引起直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常、心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。主要是由于氯丙嗪阻断了多巴胺介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，引起高催乳素血症，导致乳漏、闭经及妊娠试验假阳性；正常的男性激素向雌激素转变，受到影响时会导致性欲的增强。性功能障碍(阳痿、闭经) 的出现可能会使得患者不合作。

5. 急性中毒：一次吞服大剂量可致急性中毒，出现昏睡、血压下降至休克水平。此时应立即对症治疗。

药物相互作用

1. 与三环类抗抑郁药，如阿莫沙平、度硫平、多塞平、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明、洛非帕明、地昔帕明、丙米嗪、去甲替林，普罗替林等合用，可以互相导致血药浓度升高、毒性增强。

2. 与颠茄类合用抗胆碱作用增强。

3. 槟榔具有胆碱受体激动效应，与该药合用时，可增加该药的锥体外系反应。

4. 与卡托普利类、曲酮合用，产生协同降压作用，导致低血压。

5. 与普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔合用，相互抑制代谢，导致低血压、毒性增加。

6. 与西沙必利、多非利特、索他洛尔、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、左美沙酮、卤泛群等不宜合用，否则增加毒性。

7. 与二氮嗪合用，可引起高血糖。

8. 该药抑制苯妥英代谢，合用时苯妥英血浓度升高，而该药则降低。

9. 与肾上腺素合用，可导致低血压与心动过速。

10. 与尹布利特合用，心律失常风险增大。

11. 与卡法根合用，对多巴胺拮抗作用加强，可导致该药治疗作用与毒性均增加。

12. 与鲤剂合用，当该药用量较大时，可导致运动障碍、锥体外系反应加重、脑损伤等。

13. 与哌替啶合用，加重呼吸抑制。

14. 与卟吩姆钠合用，二者的光敏作用叠加，加重光敏感细胞损害。

15. 与氨甲环酸合用治疗蛛网膜下隙出血，可引起脑血管痉挛。

16. 与苯丙胺合用，相互抑制疗效，易发生惊厥。

17. 抗酸药降低该药吸收，应间隔2小时服药。

18. 苯扎托品、奥芬那君、环丙定、盐酸苯海索延迟胃排空，导致该药血浓度下降，首效减弱而抗胆碱作用加强。

19. 卡麦角林不应与该药合用，否则两者药效均下降。

20. 西咪替丁、普拉睾酮均降低该药疗效。

21. 该药拮抗右苯丙胺，故常用于治疗后者的过量中毒。

22. 该药降低胍乙啶、去甲肾上腺素、芬美曲秦药效，并可使左旋多巴失效。

23. 苯巴比妥诱导肝微粒体酶，降低该药药效。

24. 该药降低苯丙羟香豆素、华法林药效，机制不明。

25. 长期使用该药可显著降低促甲状腺素对普罗瑞林的反应。

26. 该药可能抑制胍那决尔的降压作用。

27. 与月见草、甲泛葡胺、曲马多、佐替平合用，发生惊厥的危险性增加。

28. 饮酒增强该药中枢抑制作用。

特殊人群用药

1. 老年人或小儿：注射给药时，应密切观察可能发生的血压降低与锥体外系反应。

2. 妊娠期妇女：美国FDA 妊娠安全性分级为：口服给药C级（C级：无动物实验或人类研究显示对胎儿有不良的作用）。

1. 哺乳妇女：该药可进入乳汁，用药期间最好停止哺乳。

禁忌证

1. 该药能降低惊厥阈，诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用。

2. 该药能升高眼压，青光眼患者禁用。

3. 乳腺增生症和乳腺癌患者禁用。

4. 对吩噻嗪类药过敏禁用。

5. 帕金森病或帕金森综合征禁用。

6. 严重心脏、肝脏、肾脏疾病以及昏迷患者禁用。

药物过量

药物过量时发生的不良反应为表情淡漠、烦躁不安、吵闹不停、昏睡，严重时可出现昏迷；严重锥体外系反应；心悸、四肢发冷、血压下降、直立性低血压、持续性低血压、体克，并可导致房室传导阻滞及室性期前收缩甚至心搏骤停。处理：静脉注射高渗葡萄糖注射液，促进利尿，排泄毒物，但输液不宜过多，以防心力衰竭和肺水肿。依病情给予对症治疗及支持疗法。

注意事项

1. 该药注射或口服大剂量时，可引起体位性低血压，故用药后应静卧1~2小时。

2. 对肝功能有一定影响，偶可引起阻塞性黄疸、肝肿大，停药后可恢复。长期用药时，应定期检查肝功能。

3. 长期大剂量应用时，可引起锥体外系反应，出现震颤、运动障碍、静坐不能、流涎等，可用苯海索对抗，但会降低疗效。近年来，发现该药还可引起一种特殊持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍，表现为不自主的刻板运动，停药后不消失，抗胆碱药可加重此反应。

4. 可引起眼部并发症，主要表现为角膜和晶状体混浊，或使眼内压升高。持续用药1年半以上者，应进行眼科检查。

5. 有过敏史、肝功能不良、尿毒症及高血压病人慎用，冠心病者尤应注意。

6. 该药刺激性大，静注时可引起血栓性静脉炎，肌注局部疼痛较重，可加用1%普鲁卡因作深部肌注。

7. 该药有时可引起抑郁状态，用药时应注意。

8. 基底神经节病变者慎用。

风险提示

2016年8月31日,美国食品药品管理局（FDA）评估发现，阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物联合使用的现象日益增多，这种联合用药会导致严重的副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡。

历史

1950年，氯丙嗪由 Charpentier 合成，后由 Laborit 和 Huguenard 用于临床麻醉。

1952 年初，在法国用氯丙嗪治疗精神分裂症和躁狂症患者的兴奋性躁动获得成功，改变了精神分裂症患者的预后。氯丙嗪作为第一个治疗抗精神分裂症药物，开创了治疗精神疾病的历史，具有里程碑式的意义。1952 年秋季，这一新药在巴黎投放市场。1954年，氯丙嗪获得美国食品药品管理局（FDA）批准，商品名为索拉嗪。 

使用情况

1972年，Paul Greengard实验室首次发现氯丙嗪的作用与多巴胺受体有关，由此掀起了多巴胺研究的热潮。作为治疗精神病的第一种药物，氯丙嗪历史功绩斐然，它的发现改变了精神病患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，也是在此基础上，人们继续寻找其他有效的抗精神病药。

20世纪中叶，第一种抗精神病药物氯丙嗪凭借它的非凡效力和高度可控性，让患者回归家庭生活成为可能。氯丙嗪的发明不仅建立了精神药理学这门新兴学科，更是直接推动了现代精神病学治疗模式的形成。因其表现出的非凡效力和高度可控性，抗精神病药物使处于巅峰期的精神分析治疗的主流地位也受到颠覆性的挑战。使用抗精神病药物已经成为各精神专科医院的主要治疗方式。

氯丙嗪在中国已进入基该药物目录。

化学信息

化学名称

3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基丙-1-胺

化学结构式

理化性质

分子式：C₁₇H₁₉ClN₂S

分子量：318.9

性状：常用其盐酸盐，为白色或粉红色结晶性粉末，味苦而麻。

溶解性：易溶于水、乙醇与氯仿中，不溶于苯、醚等。有吸湿性。

熔点：189~196℃

专利

1952年，隆尼普莱尼克公司在巴黎投放市场投放该药物，取名氯普马嗪（氯丙嗪），申请商品专利名为“Largaotil”，意为有多种作用，在美国该药叫作“Thorazine”(盐酸氯普马嗪)，氯丙嗪在精神病患者身上测试并取得成功，史克制药买下专利，并在1954年于美国被FDA批准。该专利已过期。