甲硝唑 （抗厌氧菌药、 抗滴虫药）

简介

甲硝唑常见的不良反应包括恶心、食欲不振、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改变、口干、口腔金属味等症状。对甲硝唑过敏者、孕妇及哺乳期妇女、中枢神经系统疾病患者禁用该药。

甲硝唑剂型较为多样，主要有片剂、注射剂、栓剂、冻干粉针剂。甲硝唑为非处方药，已纳入医保。

医学用途

适应证

• 甲硝唑可用于由厌氧菌引起的相关症状，比如血流感染、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、盆腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜炎、脑脓肿、皮肤及软组织感染、艰难梭菌引起的抗生素相关肠炎、幽门螺杆菌相关性胃窦炎或消化性溃疡、牙周感染及加德纳菌阴道炎等。

• 甲硝唑可用作手术的预防用药，比如腹部、妇科手术等。

• 还可用作治疗肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、小袋虫病、麦地那龙线虫病、蓝氏贾第鞭毛虫病。

用法与用量

• 成人

1. 厌氧菌感染：口服时常用量为500mg/次，每日3次，疗程7日或更长，注意每日最大剂量不可超过4g。静脉滴注时，首次剂量为15 mg/kg，之后维持剂量按照7.5mg/kg计算，每8~12小时静滴1次，每次最大剂量不超过1g。每次静滴时间在1小时以上，疗程7日或更长。

2. 肠道感染：口服给药，每次 500 mg，每日3次；抗生素相关性肠炎，口服每次 500mg，每日3~4次；幽门螺杆菌相关性胃窦炎及消化性溃疡，每次500mg，每日3次，与其他抗生素联合应用，疗程均为 7~14日。

3. 与其他抗菌药联合用于根除幽门螺杆菌：一次0.4g，一日2次，餐后口服疗程7日或10日(对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14日，但不宜超过14 日)。

4. 对原虫及蠕虫感染的治疗：

（1）治疗肠道阿米巴病，剂量为0.4~0.6g/次，一日3次，疗程为7日；治疗肠道外阿米巴病，一次剂量为0.6~0.8g，一日3次，疗程为20日。

（2）蓝氏贾第鞭毛虫病：剂量为0.4g/次，一日3次，疗程为7~10日。

（3）滴虫病：剂量为0.2g/次，一日3次，疗程为7日。可同时用甲硝唑栓剂，每晚0.5g，置于阴道内，连用7~10日；或同时用甲硝唑阴道泡腾片，每晚0.2g，置于阴道内，疗程为7~10日。

• 儿童

1. 厌氧菌感染：儿童口服常用量为每日20～50mg/kg，分3次服用。静脉滴注时，需要按体重计算剂量，同成人。

2. 抗阿米巴：口服，一日35~50mg/kg，分3次服用，连用10日。

3. 治疗滴虫：给药方式为口服、静脉滴注，剂量为每日20～50mg/kg，分3次使用，连用5~7日。

制剂与规格

药理机制

• 抗菌药

甲硝唑杀菌浓度高于抑菌浓度，其杀菌机制尚未完全明确，其对大部分厌氧菌有着强大的抗菌作用，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中有着重要作用。但该药对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、真杆菌、韦荣球菌、消化球菌和消化链球菌等。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，其硝基被还原后的代谢产物能抑制细菌的DNA代谢过程，从而加快细菌的死亡。

• 滴虫药

甲硝唑抗为硝基咪唑衍生物，其硝基需要被易感生物体还原激活，才能起作用。甲硝唑可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫的氨链发生断裂。此外，该药还有杀灭滴虫作用。溶组织阿米巴、阴道毛滴虫和蓝氏贾第鞭毛虫及各种厌氧菌含有能转移电子的成分，例如铁氧还原蛋白等，这些成分能给甲硝唑输送电子的负性还原氧化能力，电子的转移可使其形成具有高度活性的硝基阴离子，并通过以DNA 和其他重要生物分子为目标，由根团介导的机制杀死易感的生物体。体外实验证明，当甲硝唑药物浓度为1~2 mg/L时，溶组织阿米巴于6~20 小时即可发生形态改变，24 小时内全部被杀灭；浓度为 0.2mg/L时，72 小时内可杀死溶组织阿米巴。

药代动力学

• 吸收

口服效果好吸收快而完全，最大浓度时间t_max为1~2小时，生物利用度达80%以上。食物对该药的吸收有延缓，但对吸收量无影响。直肠栓剂的生物利用度为 60%~80%。该药单次口服250 mg、500mg和2g，其达峰浓度C_max分别为6mg/L、12 mg/L和40mg/L。单次静脉给药500mg后，达峰浓度C_max分别为20mg/L。

• 分布

表观分布容积为0.6~0.8L/kg。血中主要为原形药，少量为2-羟甲基代谢产物，二者均具有抗菌作用。血浆蛋白结合率低于20%。脑脊液、唾液、乳汁、胎盘、胆汁中的药物浓度与同期血药浓度相近。肝脓肿病灶内脓液、肺、骨、精液、阴道分泌物中均可达到有效杀菌浓度。

• 代谢

该药在肝脏中代谢，其羟化代谢产物具有抗菌活性。该药的肾清除率为10 ml/min。原形药的消除半衰期t_1/2β为7~8小时，酒精性肝硬化患者的t_1/2β可达18 小时(10~29 小时)。羟化代谢产物的 t_1/2β比原形药物略长，在肾损害患者中可延长。该药及其代谢产物可经血液透析清除，血液透析患者t_1/2β为 2.6 小时。需注意，腹膜透析不能清除甲硝唑。肾功能减退者单次给药后的药代动力学参数不变，但肝功能减退者使用该药清除减慢。妊娠期28~30周、32~35 周、36~40 周出生的新生儿，其t_1/2β分别为75小时、35 小时和 25 小时。

• 排泄

该药及其代谢产物60%-80%经尿排出，其中约20%以原形排出，6%-15%经粪便排出。

风险与禁忌

不良反应

• 严重不良反应：高剂量使用时，可能引起癫痫发作和周围神经病变，周围神经病变主要表现为肢端麻木和感觉异常。少部分患者长程用药时易产生周围神经病变。

• 其他常见不良反应：

（1）胃肠道反应：部分患者会出现食欲不振、味觉改变、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、口干、口腔金属味等症状。

（2）血液系统反应：部分患者有白细胞减少、血小板减少以及可逆性中性粒细胞减少的情况。

（3）过敏反应：患者可能会出现皮疹、荨麻疹等过敏反应。

（4）中枢神经系统症状：如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱等。

（5）局部反应：出现血栓性静脉炎等。

（6）其他：可能出现发热、阴道念珠菌感染、阴道炎、宫颈炎等症状。尿色发黑可能是甲硝唑代谢产物所导致，目前无明确的临床意义。

药物相互作用

1. 甲硝唑可用于抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，使抗凝药的血药浓度升高，增强抗凝作用，延长凝血酶原时间。

2. 甲硝唑与苯妥英钠以及苯巴比妥等肝药酶诱导药同时应用，可有效加快甲硝唑代谢，降低血药浓度。

3. 甲硝唑与西咪替丁等肝药抑制药同时应用，可延缓甲硝唑在肝内的代谢时间，延长消除半衰期，因此需根据血药浓度测定结果调整用量。

4. 若服用甲硝唑后饮酒，部分人可能出现“双硫仑样反应”，甲硝唑容易干扰双硫仑代谢。

5. 甲硝唑可导致血氨基转移酶和LDH的测定结果不准确，出现胆固醇、甘油三酯水平下降等情况。

6. 该药与其他硝基咪唑类药物同用可能出现交叉过敏反应。

特殊人群用药

• 妊娠期妇女：需在医生指导下使用，有明确的指征时方可用该药，妊娠初始3个月禁用。

• 哺乳期妇女：避免用该药，若必须用药，建议停止授乳，疗程结束后重新授乳需间隔24~48小时。

• 儿童：有中枢神经系统疾病及血液病应遵医嘱。

• 肾功能衰竭患者：剂量需减半。

• 肝功能严重减退患者：剂量减少，并时刻监测血药浓度。

禁忌

1. 对甲硝唑或其他硝基咪唑类过敏者禁用。

2. 妊娠期妇女初始3个月禁用。

注意事项

1. 在动物实验以及体外测定发现该药可能出现致癌、致突变的情况，但尚未在人体中得到证实。

2. 用药过程若出现中枢神经系统不良反应时，应立即停药。

3. 该药对ALT、乳酸脱氢酶、甘油三酯、已糖激酶等的测定结果具有干扰性，使其测定值降为0。

4. 用药期间及停药后三天内不可饮酒。

5. 治疗阴道滴虫病时，其性伴侣需要同时治疗。

6. 该药不应与含铝的针头和套管接触，静滴速度宜慢，每次滴注时间建议超过1小时，并且避免与其他药物同时滴注。

耐药性

甲硝唑的硝基被还原后的代谢物能抑制细菌的DNA代谢过程，但耐药菌常缺乏硝基还原酶，因此具有耐药性。放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属均对甲硝唑有耐药性。

风险提示

甲硝唑在美国FDA妊振期用药安全性分级为B。（在动物实验中，口服无毒性，腹腔给药对胎崽具有明显毒性。此外，目前该药对人类胎儿的影响暂未有充足的数据资料。）

历史

甲硝唑的发现源于氮霉素（azomycin），日本东京Hamao Umezawa实验室于1953年发现了氮霉素，该药是由一种身份不明的甲硝唑物种产生的。1955年，法国巴黎Rhone Poulenc（罗纳普朗克大学）的研究人员，从印度洋Reunion岛收集的泥土样本中，分离出链霉菌的天然提取物，可产生三种抗生素，其中一种是氮霉素（2-硝基咪唑），后证实该化合物在两年前已在日本被发现。

法国研究人员经研究发现氮霉素的结构与抗毛滴虫药物（如氨硝唑）相似，也具有抗滴虫作用。但经实验后发现氮霉素毒性太大，无法应用于临床，研究人员先后合成了多个化合物，进而于1957年成功开发了氮霉素的硝基咪唑衍生物。该衍生物为α，β-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，通用名称为甲硝唑，在滴虫病的全身治疗中有显著效果。1959年，加可勃（Jacob）公开报道甲硝唑的合成方法，人们获得临床试验结果。1962 年，科学家偶然发现甲硝唑对溃疡性牙龈炎（一种牙龈细菌感染）具有活性。

使用情况

1960年，英国和法国应用甲硝唑治疗滴虫性阴道炎。之后甲硝唑于1963年首次获得FDA批准。1978 年，甲硝唑被世卫生组织确定为抗厌氧菌首选药，随后广泛地应用于临床治疗，效果显著。1964年，甲硝唑在中国试制成功。

化学信息

化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

IUPAC Name：2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethanol

分子式：C₆H₉N₃O₃

分子量：171.16

性状：白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，味道微臭。

熔点：159-163℃

溶解性：微溶于水，略溶于乙醇中，极微溶于乙醚。

密度：1.3994g/cm³

沸点：301.12°C

专利信息

该药物最初由法国巴黎Rhone Poulen的研究人员在1950年代开发，并授权给G.D. Searle公司，商品名为“Flagyl”。之后G.D. Searle公司于2003年被辉瑞公司（Pfizer）收购，甲硝唑最初的专利于1982年1月1日到期，但该药于1997年11月26日通过常青改革配方批准（Evergreened Reformulation Approval）。