双嘧达莫 （血液系统类抗血小板药物）

简介

双嘧达莫为处方药，剂型有片剂、缓释胶囊、注射液。片剂为医保甲类，其他剂型为非医保。该药物口服吸收迅速，半衰期（t_1/2）为75分钟，在肝内与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，在进入小肠后可再吸收入血，因此作用较持久。少量药物可透过胎盘屏障，分布于乳汁。

双嘧达莫不良反应与剂量有关，以眩晕较多见，腹部不适、头痛、皮疹等较少见，腹泻、呕吐、面部潮红、瘙痒、心绞痛等罕见。偶有肝功能异常。用于冠心病患者的治疗时，可诱发心绞痛发作或引起心绞痛恶化。静脉注射进行双嘧达莫试验时，可引起显著不良反应，个别发生急性心肌梗死、心律失常（如心动过缓、心脏骤停）。发生严重不良反应时应立即停止该药物注射，给予相应治疗并静脉注射氨茶碱。

医学用途

适应证

1.该药物主要利用其抗血小板聚集作用以预防血栓形成。与阿司匹林联合用于短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性脑卒中患者的二级预防及冠心病的治疗。与华法林合用预防瓣膜置换术后血栓形成。

2.该药物静脉注射剂利用其血管扩张作用，可用作心肌缺血的诊断试剂（双嘧达莫试验），作为冠心病的一种辅助检查手段，并确定心肌缺血范围。

用法与用量

 口服、肌内注射 。

1.用于血栓栓塞性疾病：在短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性脑卒中患者推荐应用该药物，剂量均为一次25～100 mg，一日~4次（最好用缓释制剂，一次200mg，一日2次），并联合应用小剂量阿司匹林（25 mg）。

2.用于预防人工瓣膜置换术后血栓形成 ：一日400 mg，分3次服用（与华法林合用）。

3.用于冠心病 一次25~50mg，一日3次。

4.用于双嘧达莫试验：静脉注射，按体重0.142mg/kg·min），注射时间为4分钟。

5.用于血栓栓塞性疾病：该药物一日剂量一般需要 400mg，分4次口服，否则抗血小板作用不明显（最好用缓释制剂）。

6.用于抗血小板疾病：该药物一般与阿司匹林联合应用，并视阿司匹林的用量调整该药物剂量。

制剂与规格

• 双嘧达莫片：25 mg。

• 双嘧达莫缓释胶囊：25 mg。

• 双嘧达莫注射液：2ml： 10mg。

药理机制

该药物为磷酸二酯酶抑制药，使血小板中的cAMP（环磷酸腺苷）增多，抑制血小板聚集。该药物可抑制血小板第一相和第二相聚集，在高浓度（50μg/ml）时可抑制胶原、肾上腺素和凝血酶所致血小板释放反应。其抗血小板作用的机制还可能与增强前列环素（PGI₂）活性、激活血小板腺苷酸环化酶并轻度抑制血小板形成血栓素 A₂（TXA₂）等有关。该药物可扩张小血管，在冠状循环小血管的普遍扩张可引起冠状动脉“窃血”，诱发心肌缺血。

药代动力学

该药物口服吸收迅速，半衰期（t_1/2）为75分钟，在肝内与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，在进入小肠后可再吸收入血，因此作用较持久。该药物口服生物利用度为37%~66%，蛋白结合率为99%。血药浓度波动较大，普通制剂难以维持较稳定的有效抑制血小板聚集的血药浓度，正常人一日口服200mg，其血药浓度波动于 1.8~5.6 μmol/L之间。消除半衰期（t_1/2α）为40分钟，t_1/2β为10小时，尿中排泄很少。少量药物可透过胎盘屏障，分布于乳汁。

风险与禁忌

不良反应

1. 不良反应与剂量有关，如一日口服超过400mg，约25%患者出现不良反应，以眩晕较多见，腹部不适、头痛、皮疹等较少见，腹泻、呕吐、面部潮红、瘙痒、心绞痛等罕见。偶有肝功能异常。

2. 用于冠心病患者的治疗时，较大剂量可能由于冠状动脉“窃血”，可诱发心绞痛发作或引起心绞痛恶化。

3. 该药物静脉注射进行双嘧达莫试验时，可引起显著不良反应，如头痛、眩晕、支气管痉挛、胸闷、低血压，诱发心绞痛，个别发生急性心肌梗死、心律失常（如心动过缓、心脏骤停）。发生严重不良反应时应立即停止该药物注射，给予相应治疗并静脉注射氨茶碱。

 药物过量

如果发生低血压，必要时可用升压药。急性中毒症状在啮齿动物有共济失调、运动减少和腹泻，在狗中有呕吐、共济失调和抑郁。双嘧达莫与血浆蛋白高度结合，透析可能无益。

药物相互作用

特殊群体用药

妊娠美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期用药安全性分级为B。哺乳期妇女应慎用。

12岁以下儿童用药的安全性和有效性尚未确立。

禁用与慎用

1.该药物过敏者禁用；休克患者禁用；急性心肌梗死患者禁用。

2.低血压、有出血倾向者及冠心病患者慎用。

注意事项

该药物静脉注射时，除葡萄糖注射液外，不得与其他药物混合注射。

历史

双嘧达莫是一种古老的抗血小板和冠状血管扩张剂，于1959年首次引入使用。

在1968年进行了关于双嘧达莫治疗冠心病的试验，急性心肌梗死患者被随机分为单用该药品组和安慰剂组，两组均没有服用阿司匹林，结果发现，死亡率或并发症发生率无统计学显著差异。

1990年，在日本有人对肥厚型心肌病患者进行研究，发现双嘧达莫对小血管疾病也可能有一些益处。

该药物最早收载于DAB（7-DDR）。中国自20世纪70年代开始生产。除中国药典（2015）收载外，USP（36）、BP（2013）均有收载。

使用情况

历史上，双嘧达莫被广泛用作抗心绞痛和抗血栓形成剂，包括心肌梗死的二级预防、冠状动脉旁路手术后和冠状动脉血管成形术后。后来，由于没有足够的证据支持其用于各种适应症以及较低剂量的新型抗血小板药物的出现，逐渐使用在减少。在现代，双嘧达莫的主要用途是在冠状动脉疾病诊断，即其作为冠状动脉血管扩张剂在核负荷试验中的用途。即使对于这种适应症，也已被腺苷取代。

FDA批准的口服双嘧达莫的唯一治疗适应症是作为华法林的辅助治疗，用于心脏瓣膜置换术患者的血栓栓塞预防。在欧洲/澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验显示，双嘧达莫与阿司匹林联合用药优于阿司匹林单独药治疗后，除阿司匹林外，双嘧达莫也被用于脑血栓栓塞的二级预防。

在中国，截止2015年，共有10个厂家拥有生产双嘧达莫原料药的批件，另有216个药企有双嘧达莫片的批准文号。是用于预防血栓栓塞性疾病的常用药。

化学信息

该药物为肌苷再摄取抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。

【CAS】58-32-2

【ATC】B01AC07

分子式：C₂₄H₄₀N₈O₄

分子量：504.63

结构式：

该药物为2，2'，2''，2'''-[（4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基）双次氮基]-四乙醇。按干燥品计算，含C₂₄H₄₀N₈O₄应为98.0%~102.0%。

性状：为黄色结晶性粉末或针状结晶；无臭。

该药物在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在稀酸中易溶；熔点为 162~168℃。

专利

• 山之内制药株式会社，1973年2月1日申请了制备方法专利（DE2304982（A1））“甲苯磺酸盐纯化双嘧达莫”。

• 宇治森佐田市川田广光佐藤武1976年5月18日申请了专利（JP52139714A）“双嘧达莫衍生物的组成”，公开日为1977年11月21日，具体内容是：一种非离子表面活性剂被配制双嘧达莫注射液中，用来防止当溶液浓度接近生理氢浓度时双嘧达莫沉淀。

• 德国BOEHRINGER SOHN INGELHEIM，1978年8月1日申请制备方法专利（US92994078），含有作为活性成分的组合的双嘧达莫和磺胺嘧啶的药物剂量单位组合物，以及使用该组合物作为抗血栓药的方法。1980年06月3日公开。

• 霍罗宾·大卫·F（HORROBIN DAVID F），1979年8月24日（US4248872A），一种治疗焦虑的方法，包括给予双嘧达莫或咪唑或其衍生物。1981年2月3日公开。

• 德国托马斯有限公司1980年12月17如申请制备方法专利（EP0032562A1），双嘧达莫延迟型及其制备方法。1981年7月29日公开。

争议

1999年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南允许阿司匹林过敏患者使用双嘧达莫代替阿司匹林。2004年的ACC/AHA STEMI指南建议，对于未接受经皮介入治疗（PCI）的非心源性缺血性卒中STEMI患者，应使用潘生丁和阿司匹林。

但是从这以后，主要的心血管疾病指南通常建议不要使用双嘧达莫，或者没有提供任何关于其使用的建议。AHA/ACC2012年关于稳定型缺血性心脏病患者诊断和管理的指南提出了Ⅲ级建议（无益处），反对在稳定型疾病患者中使用双嘧达莫作为抗血小板治疗。2014年AHA/ACC非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者管理指南未对双嘧达莫提出任何建议。2016年欧洲心脏病学会（ESC）关于临床实践中心血管疾病预防的指南中，仅建议在非心源性栓塞性缺血性卒中患者中使用双嘧达莫进行二级预防。在2017年欧洲STEMI指南中没有提到双嘧达莫，仅在2020年ESC指南中的负荷试验范围中提及，用于管理无持续ST段抬高患者的急性冠脉综合征。

其他相关研究

观察组采用阿司匹林肠溶片联合双嘧达莫治疗，对照组采取阿司匹林肠溶片治疗，比较两组血液流变学指标（血浆黏度、血细胞比容、红细胞沉降率、纤维蛋白原）、临床疗效及不良反应发生率。结果发现，观察组血浆黏度、血细胞比容、红细胞沉降率及纤维蛋白原均显著低于对照组；观察组临床治疗总有效率显著高于对照组，血液流变指标、不良反应均显著低于对照组。得出结论，阿司匹林肠溶片联合双嘧达莫治疗脑梗死患者过程中能够有效改善血液流变指数、提升临床治疗效果改善神经功能、降低不良反应发生率，治疗效果和应用价值比较显著。

注释

在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女的对照组中不能肯定其副反应(并在中晚期妊娠亦无危险的证据)。