青霉素 （抗生素类药物）

简介

青霉素用于敏感细菌所致各种感染，如败血症、猩红热、丹毒、肺炎、脓胸、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、疖、痈、急性乳腺炎、心内膜炎、骨髓炎、流行性脑炎、钩端螺旋体病（早期疗效较好）、樊尚咽峡炎、创伤感染、回归热、气性坏疽、炭疽、淋病、放线菌病等。治疗破伤风、白喉宜与相应的抗毒素联用。

青霉素的毒性很低，最常见的为过敏反应。低剂量的青霉素不引起毒性反应。大剂量应用，可出现神经-精神症状，对于少数有凝血功能缺陷的患者，大剂量青霉素可扰乱凝血机制，而致出血倾向。用青霉素治疗螺旋体引起的感染时，患者可出现症状加重的现象。二重感染，可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌， 革兰阴性杆菌或念珠菌等二重感染。

青霉素为处方药。除溶媒结晶，均以纳入医保范畴，青霉素皮试剂为医保乙类其余为医保甲类。

医学用途

适应证

该药物用于敏感细菌所致各种感染，如败血症、猩红热、丹毒、肺炎、脓胸、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、疖、痈、急性乳腺炎、心内膜炎、骨髓炎、流行性脑炎、钩端螺旋体病（早期疗效较好）、樊尚咽峡炎、创伤感染、回归热、气性坏疽、炭疽、淋病、放线菌病等。治疗破伤风、白喉宜与相应的抗毒素联用。

用法用量

• 成人常用量：①肌内注射， 每日80万~200万U，分3~4次给药；②静脉滴注，每日200万~1000万U，分3~4次给药。

• 小儿常用量：①肌内注射， 每日2.5万~5万 U/kg， 分3~4次给药；②静脉给药，每日5万~20万 U/kg， 分3~4次给药。

• 新生儿剂量：1次5万U/kg，肌内注射或静脉给药，出生第1周每12小时1次， >7天每8小时1次，严重感染每6小时1次。

• 早产儿剂量： 第1周3万U/kg， 每12小时1次，2~4周每8小时1次，以后每6小时1次。

制剂规格

• 注射用青霉素钠： 每瓶0.12g（20万 U）、0.24g（40 万 U）、0.48g（80 万 U）、0.6g（100 万 U）、0.96g（160万U）、2.4g（400万U）。

• 注射用青霉素钾： 每瓶 0.125g（20万U）、0.25g（40万 U）、0.5g（80万 U）、0.625g（100万U）。

药理机制

青霉素为β-内酰胺类抗菌药，在细菌繁殖期起杀菌作用， 对革兰阳性球菌（链球菌、肺炎链球菌、敏感的葡萄球菌）及革兰阴性菌（脑膜炎球菌、淋球菌）的抗菌作用较强，对革兰阳性杆菌（白喉棒状杆菌）、螺旋体（梅毒螺旋菌、回归热螺旋体、钩端螺旋体）、梭状芽孢杆菌（破伤风杆菌、气性坏疽杆菌）、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。

药代动力学

青霉素口服吸收差，肌内注射100万单位后吸收快且完全，0.5小时达血药浓度峰值， 约为 20U/ml，消除半衰期为0.5小时。6小时内静脉滴注500万单位青霉素钠，2小时后能达到20~30U/ml的血药浓度。青霉素分布广泛， 以肾、小肠、肺、横纹肌和脾含量较高， 也易进入胸、腹、关节腔和胎儿循环。胎儿循环中浓度为血浓度的 10%~75%。胆汁中的浓度约为血液的1~5倍。蛋白结合率为40%~60%，不易通过血-脑脊液屏障。58%~85%以原形从尿中排出。肾功能减退时，半衰期（t_1/2）可延长到7~10h。新生儿、早产儿及老年人肾清除率均较低，t_1/2也相应延长。

风险与禁忌

不良反应 

1.青霉素的毒性很低，最常见的为过敏反应， 包括过敏性休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等，严重者可致过敏性休克。发生率占用药人数的0.7%~10%。青霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-氨基青霉烷酸高分子聚合物均可成为致敏原。

2.低剂量的青霉素不引起毒性反应。大剂量应用，可出现神经-精神症状，如反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等，也可致短暂的精神失常，停药或降低剂量可恢复。对于少数有凝血功能缺陷的患者，大剂量青霉素可扰乱凝血机制，而致出血倾向。

3.用青霉素治疗螺旋体引起的感染时，患者可出现症状加重的现象， 表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心率加快等现象， 称为赫氏反应（Herxheimer reaction）。可能系青霉素杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应，这种反应持续时间不超过24小时，一般不引起严重后果。

4.二重感染，可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌， 革兰阴性杆菌或念珠菌等二重感染。

5.治疗矛盾见于梅毒患者，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修复较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

药物过量

主要出现结肠炎、呼吸困难、嗜酸性粒细胞增多、凝血功能障碍、白细胞减少或中性粒细胞减少症、天疱疮、结节

性动脉周围炎、假性脑瘤、舌变色等。应及时停药并予对症、支持治疗。血液透析可清除青霉素。

药物相互作用

特殊人群用药

动物生殖试验未发现该药物引起胎儿损害。但尚未在孕妇中进行严格对照试验以明确这类药物对胎儿的不良影响，所以孕妇应仅在确有必要时使用该药物。少量该药物从乳汁中分泌，哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。

耐药机制 

青霉素发生耐药的机制主要有： ①细菌产生青霉素酶，使青霉素水解而灭活， 或该酶与青霉素形成快而牢固的结合，使药物不能进入靶位， 即与青霉素结合蛋白 （PBPs） 结合，发生抗菌作用。②青霉素结合蛋白发生突变，从而与青霉素亲和力降低，或青霉素结合蛋白增多，在与青霉素结合后还有青霉素结合蛋白可以发挥转肽酶活性，均可使青霉素失去抗菌作用。③细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使青霉素不能或很少到达作用靶位。④细菌缺少自溶酶。

禁用与慎用

1.有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用。

 2.有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性疾病及肝病患者应慎用该药物。

注意事项

1.该药物易进入浆膜腔，除包裹性积脓外不必局部用药。因对中枢神经系统有毒性，不可作鞘内注射。皮肤、黏膜用药易诱发过敏与耐药，应避免。钾盐静脉滴注时不可输入过快，并注意病人血钾浓度， 避免过高。青霉素可引起严重过敏反应，用前或改变批号时均应做皮肤试验（简称皮试）。

2.该药物在 pH=7 时最稳定，pH≤5.5 或≥8时会迅速失活， 需现配现用。

3.静脉滴注宜分次快速滴入，给药速度不能超过 50 万 U/min， 以免发生中枢神经系统毒性反应。

4.大剂量应用时可出现神经精神症状：反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡，甚至精神失常， 降低剂量或停药后可恢复。也可发生出血倾向或二重感染。

5.青霉素注射器应专用。因系繁殖期杀菌剂， 每天间隔给药不得少于3次。

用药警戒

为确保安全用药，防范过敏性休克发生，不论医师、药师或护士，平时都应熟悉对过敏性休克所有的抢救措施，准备好抢救器材和急救药品，认真做到万无一失。

化学信息

【CAS】 61-33-6

【ATC】 J01CE01；S01AA14

化学名：（2S，5R，6R）-3，3-Dimethyl-7-oxo-6-（2-phenylacetamido ）-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

分子式：C₁₆H₁₈N₂O₄S

分子量：372.5

结构式：

该药物钠盐、钾盐均为白色结晶性粉末，无味、无臭或微有特异性臭。酸、碱或氧化剂均可使其失活。水极易使之溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶解。水溶液在室温中不稳定，放置24小时， 抗菌活性会迅速下降， 且可生成有抗原性的降解产物。

钠盐 0.6Ƽμg 相当于 1U，1m g 相当于1670U，钾盐 0.625μg 相当 于 1U，1m g 相当于1598 U。

使用情况

青霉素是青霉素类抗生素中的一种常用药物。截至2001年，中国的青霉素产量已占到世界生产总量的60%，居世界首位。

青霉素可用做兽药。天然青霉素仍然是很多细菌感染的选择药物，包括A类是是β溶血性链球菌、多种革兰氏阳性厌氧菌、螺旋体、革兰氏阴性需氧球菌和一些革兰氏阴性需氧杆菌。一般情况下，对于天然青霉素敏感菌的感染，只要在感染部位达到足够的血药浓度，并且患畜对青霉素类药物没有过敏反应，那么通常选择青霉素G或青霉素V进行治疗。

风险提示

青霉素是一种常用的抗菌药物，其最大的副作用就是过敏反应致休克，为了预防过敏反应的发生，使用前必须先做皮试，皮试结果呈阴性才可使用。且过敏反应发生时间因人而异，有的在用青霉素时即刻就会出现过敏反应，有的甚至在持续用药的情况下，2－20天后才出现过敏反应。至于连续使用青霉素皮试的间隔时间，在更换同类药物或不同批号或停药三天以上，都需重新做皮试实验。建议在每次注射青霉素类药物前都做一次皮试，以确保安全。

根据《抗菌药物临床应用指导原则》规定，青霉素类药物无论是肌注、点滴还是口服，用药前必须先做青霉素皮肤敏感试验。

历史

青霉素是人类历史上发现的第一种抗生素，且应用非常广泛。早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，也就是人类最早使用青霉素。

1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）首先发现了青霉素，带动了抗生素家族的诞生。1935年，英国病理学家霍华德·弗洛里（Howard Florey）和侨居英国的德国生物化学家恩斯特·钱恩（Ernst Chain）合作，重新研究了青霉素的性质、分离和化学结构并解决了青霉素的浓缩问题，使青霉素真正走进了人类生活，挽救了数以万计人的生命。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战，这种新的药物对控制伤口感染非常有效。

1951年4月在中国上海青霉素病毒试验所，童村等教授试制出第一支国产青霉素针剂。但因生产原料玉米浆和乳糖依赖进口，碍于当时国际时局，所需的原料无法运回国内。要解决原料的问题，就必须找一种代替品。张为申教授通过不断实验，实现了用棉籽饼粉末替代玉米浆的研究。1953年5月1日，青霉素的正式在中国投产。1956年张为申设计出用白玉米粉作为碳源的培养基配方，取代了乳糖，彻底解决了青霉素生产的原料问题，取代了国际通用的青霉素培养基配方，为建立具有中国特色的青霉素发酵工业打下了基础。

专利

1944年，钱恩主张实行青霉素专利，但遭到医学会和皇家学会主席的反对，理由是对挽救人们生命的药物实行专利是不道德的。美国方面却申请了相应的专利，并成功进行了产业化。

1943年8月18日，THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY OF AGRICULTURE申请专利（US2399840（A））“从水溶液中分离青霉素的方法”，1946年5月7日公开。

1941-2010年，青霉素专利申请数量最多的前十个国家分别是英国、美国、加拿大、日本、中国、爱尔兰、澳大利亚、德国、欧洲、朝鲜。

相关研究

青霉素用于治疗消化性溃疡，有人将51例幽门螺杆菌阳性，6个月内未服用过H₂受体阻断药和抗菌药物的消化性溃疡27例，加用青霉素80万U，2/d，肌内注射治疗。其中治愈25例，显效1例，总有效率为96%。

相关人物

• 亚历山大·弗莱明

亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）（1881--1955），出生于苏格兰一个农民家庭。拥有伦敦大学圣玛丽医学院医学学士和理学学士学位。1909年成为英国皇家外科学会会员。1919年回到圣玛丽医学院从事研究工作。1928年，他偶然发现了青霉素。1941年，临床实验证明青霉素是一种有效的抗菌素。弗莱明因此获得了1945年诺贝尔生理学及医学奖。

• 恩斯特·钱恩（Ernst Chain）

恩斯特·钱恩（Ernst Chain）（1906-1979），德国科学家、生物化学家，德国开始迫害犹太人后，钱恩于1933年移居英国。他与霍华德·弗洛里确定了青霉素的化学成分。他独自提取了青霉素中杀死细菌的有效成分，因此获得了1945年诺贝尔生理学及医学奖。

社会与文化

与药品同名小说《青霉素》，是鲁迅文学奖获得者尹学芸创作的中篇小说集，通过描写发生在埙城、罕村的市井生活、家庭琐事，关注当下现实生活，从乡村到城市，从知识分子到官场，勾画出丰富的乡村人物图谱。作者之所以要用“青霉素”来命名这部小说，是故事中的主人公于正坤神不知鬼不觉地利用青霉素过敏的这一特点，连同他自己在内，在罕村杀死了十五条鲜活的生命。