异维A酸 （角质溶解药）

简介

服用异维A酸常见的不良反应有口唇干燥、脱屑，口干，皮肤干燥、脱屑、瘙痒等，少见的反应有精神抑郁、皮肤对日光敏感性增加等，可引起血脂升高，偶见肝、肾功能受损。过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛等症状。妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童禁用。

异维A酸常见剂型为异维A酸胶丸、异维A酸凝胶。异维A酸已纳入国家医保，为医保乙类。

医学用途

适应证

• 口服：适用于重型痤疮，尤其是结节囊肿型痤疮；聚合性痤疮，重症酒渣鼻。亦可用于毛发红糠疹、掌跖角化症等角化异常性皮肤病。

• 外用：适于粉刺、寻常痤疮的治疗。

用法与用量

该药物应在医生指导下使用。

口服：一次10～20mg（按体重每日0.5～1.0mg/kg），一日2～3次。一个月后视病情可减为一日1～2次，一次10～20mg，饭后服用。疗程一般为3个月，视病情遵医嘱增减。

局部外用：取适量涂于患处，每晚睡前涂1次。

制剂与规格

异维A酸胶丸：10mg。

异维A酸凝胶：0.05%  10g：5mg。

药理机制

具有缩小皮脂腺，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，以及减轻上皮细胞角化和减少毛囊中痤疮丙酸杆菌的作用。内服后，皮肤，尤其是头面部的油脂分泌会明显减少。

药代动力学

口服后迅速由胃肠道吸收，2～4小时达血浓度高峰，药物的消除半衰期为10～20小时，在肝脏或肠壁代谢，以原形及代谢产物由肾脏和胆汁排出。

风险与禁忌

不良反应

口服

1. 常见的有口唇干燥、脱屑，口干，皮肤干燥、脱屑、瘙痒等。

2. 少见的反应有精神抑郁、皮肤对日光敏感性增加、掌跖脱皮、眼干、胃不适、疲乏等。

3. 可引起血脂升高。偶见肝、肾功能受损。

4. 结膜炎、严重者角膜混浊、视力障碍、视盘水肿、头痛、头晕、精神症状、抑郁、良性脑压增高。

5. 毛发疏松、指甲变软。

6. 骨质疏松、肌肉无力、疼痛、胃肠道症状、鼻出血等。

7. 实验室检查可引起红细胞沉降快、肝酶升高、血脂升髙、血糖升高、血小板下降等。

   上述不良反应大多为可逆性，停药后可逐渐得到恢复。轻度不良反应，不必停药，可减量使用。

局部外用

1. 常见不良反应为皮肤刺激现象，发红、灼热及脱屑等。

药物过量

过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头昏及共济失调，这些症状能迅速消失而没有明显的后遗影响。

药物相互作用

1. 该药应避免与四环素同时服用。

2. 与阿维A、维胺酯或维A酸类共用，可增加不良反应的发生率及严重程度。

3. 与光敏感药物共用，可发生加剧的光敏反应。

特殊人群用药

1. 妊娠期妇女、哺乳期妇女禁用。

2. 儿童禁用。

禁忌证

1. 肝、肾功能不全者禁用。

2. 高脂血症患者禁用。

3. 维生素A过量禁用，对维A酸类药物过敏者禁用。

注意事项

1. 该药有致畸胎作用，育龄期妇女或其配偶服药期间及服药前、后三个月内应严格避孕。接受治疗前2周应作妊娠试验，以后每月1次，确保无妊娠。

2. 服药期间应定期作血、尿常规、血脂、肝功能等检查。

3. 可发生光敏感反应，在服药期间应避免日晒。

4. 不宜用于皮肤皱褶处，避免接触眼睛和其他黏膜（如口、鼻等）。

5. 糖尿病、肥胖症、酗酒及脂质代谢紊乱者慎用。

风险提示

• 2017年7月13日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯2017年第3期（总第167期）中提到“加拿大警示口服异维A酸勃起功能障碍的潜在风险”：加拿大卫生部建议所有异维A酸产品（商品名：Accutane、Clarus和Epuris）均应将勃起功能障碍纳入产品信息的不良反应项中。勃起功能障碍已经出现在Epuris的产品信息中，但尚未出现在其他产品的信息中。

• 2018年2月7日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯2017年第12期（总第176期）中提到“英国提示异维A酸罕见的勃起功能障碍和性欲减退风险”：英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2017年10月发布信息称，用于治疗严重痤疮的异维A酸口服制剂，收到数例性功能障碍的不良反应报告，主要表现为勃起功能障碍和性欲减退。

• 2019年12月9日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第7期（总第195期）中提到“英国修订口服维A酸类药物的预防妊娠教育材料”：新的处方者检查单、患者提示卡和药师检查单已可获得用于支持服用阿维A、阿利维A酸和异维A酸的妇女实施预防妊娠计划。此外，MHRA对所有口服维A酸类药物的神经精神障碍风险提示进行了统一。

历史

研发背景

痤疮是青少年群体易发的一种慢性炎症性皮肤病，由于该疾病多发生于面部、躯干和背部，并且伴有非炎症性（粉刺）和炎症性（丘疹、脓疱、结节和囊肿）病变，不及时治疗就可能会演变成疤痕，会对生活质量产生负面影响，充分、早期、有效和安全的治疗是病情缓解、无后遗症的关键。

研发过程

自1940年以来，人们就发现维A酸类药物（维生素A及其类似物）可用于治疗多种皮肤病。异维A酸也是一种维A酸类药物，它是由位于美国新泽西州纳特利的霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRoche）于20世纪60年代合成。20世纪70年代，担任美国国立卫生研究院（NIH）皮肤病科高级研究员的佩克（Peck）发现异维A酸是治疗严重痤疮的有效药物。于是在1975年，佩克（Peck）联系了霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRoche），希望通过口服或外用异维A酸的方式，测试对皮肤病（痤疮、牛皮癣和皮肤遗传性疾病）的治疗效果，以及作为皮肤癌的预防药物。

临床试验

在1977年，佩克（Peck）开始了一项为期四个月的安慰剂对照、双盲临床试验，测试异维A酸在治疗难治性痤疮方面的效果，最终大多数患者的严重痤疮被治愈，即使部分未被治愈，但在无需继续治疗的情况下也能够得到长期缓解。 美国食品药品监督管理局（FDA）基于佩克（Peck）开展的异维A酸临床效果进行综合研判后，于1982年批准霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRoche）的异维A酸可作为治疗严重痤疮的口服处方药。从那时起，患者能够在疾病早期阶段就接受异维A酸的有效治疗，严重痤疮的病例数量迅速下降。异维A酸已被全世界数百万人使用。佩克（Peck）凭借在皮肤病学领域的突出贡献，获得的众多奖项，包括在2002年荣获皮肤病学领域的最高奖项皮肤病学基金会的发现奖（Discovery Award of the Dermatology Foundation）。

使用情况

1982年5月7日，瑞士霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRoche）口服用的异维A酸胶囊获批上市，商品名为“ACCUTANE”。

2002年11月8日，美国迈兰制药公司（MYLAN PHARMS INC）口服用的异维A酸胶囊获批上市，商品名为“AMNESTEEM”。

2003年4月11日，美国梯瓦公司（TEVA PHARMS USA）口服用的异维A酸胶囊获批上市，商品名为“CLARAVIS”。

2011年8月8日，法国Catalent France Beinheim S.A公司口服用的异维A酸胶囊获批上市，商品名为“ISDIBEN”。

2020年11月22日，中国哈尔滨大中制药有限公司获批生产异维A酸原料药，批准文号：国药准字H20013010。

化学信息

化学名称：3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸

化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₈O₂

分子量：300.44

性状：该药物为黄色至橙黄色的结晶性粉末；对空气、热、光敏感，在溶液中尤为敏感。

水溶性：该药物在三氯甲烷或乙醚中溶解，在乙醇或异丙醇中微溶，在水中几乎不溶。

专利

异维A酸是一种维A酸类药物，霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRoche）于1969年获得专利，该专利于2002年到期，异维A酸的仿制药已获得FDA批准并生产，由美国的几家公司以许多不同的名称进行销售。