五氟利多 （一种抗精神病药）

简介

五氟利多主要为锥体外系反应，如急性肌张力障碍、帕金森综合征（震颤、齿轮样强直、动作迟缓)、静坐不能、迟发性运动障碍等。并可引起过度镇静、乏力、头晕等。个别患者可诱发癫痫。禁用于基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、骨髓抑制患者以及对该药过敏者。

五氟利多为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味；需遮光，密封保存。五氟利多常见剂型为片剂，多为口服给药，该药被纳入医保甲类。

医学用途

适应证

• 急性精神病、重症慢性精神分裂症。

• 慢性精神分裂症的维持治疗。

• 控制幻觉、妄想、淡漠及孤独等症状。

用法与用量

口服用药，一次10~40mg，一周一次。以后根据病情递增至一次20~120mg，一周一次。

患者开始用药时，宜每周10~20mg，再逐渐增量，每一周或两周增加10~20mg，以减少锥体外系反应。通常患者的治疗量为一周30~60mg，待症状消失后，用原剂量继续巩固3个月，维持剂量一周10~20mg。

制剂与规格

药理机制

五氟利多抗精神病作用起效慢、持续时间久，一次服药作用达1周之久。动物实验表明该药可抑制由阿扑吗啡产生的呕吐。同时，该药的药理作用类似于氟哌啶醇，而氟哌啶醇的药理作用则类似于盐酸氯丙嗪，具体为：盐酸氯丙嗪中氯丙嗪可拮抗脑内多巴胺受体，此外尚可拮抗α受体和M受体。该药阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质神经通路的多巴胺受体与其抗精神病作用有关；阻断延髓化学催吐感受器的多巴胺受体与其止吐作用有关；拮抗结节-漏斗通路的多巴胺受体与其影响内分泌功能有关；阻断黑质-纹状体通路的多巴胺受体与其锥体外系反应有关。又由于可抑制脑干网状结构的上行激活系统而产生镇静作用，拮抗外周。α受体利M受体与其直立性低血压、口干、便秘等不良反应有关。

药代动力学

该药脂溶性高，可贮存于脂肪组织并从中缓慢释放，逐渐进入脑组织和从其中排除，故起效慢、作用久。t_max为24~27小时，停服药7日后仍可自血中检出。

风险与禁忌

不良反应

• 一次服药过多或耐受差者，可在服药次日出现急性肌张力障碍，如斜颈、眼动危象或扭转痉挛。出现较重锥体外系反应时，常产生焦虑反应与睡眠障碍。

• 神经系统：锥体外系反应，如急性肌张力障碍、帕金森综合征（震颤、齿轮样强直、动作迟缓)、静坐不能、迟发性运动障碍等。并可引起过度镇静、乏力、头晕等。个别患者可诱发癫痫。

• 心血管系统：直立性低血压、心动过速、心动过缓、心电图改变(可逆性非特异性ST-T波改变、T波平坦或倒置、Q-T间期延长)。偶见阿-斯综合征、猝死。

• 消化系统：黄疸、肝功能异常等不良反应，如一过性ALT和AST升高。

• 内分泌系统：泌乳素水平升高、溢乳、月经紊乱或闭经、性功能改变。

• 血液系统：白细脑减少以及中性粒细胞减少至缺乏。

• 抗胆碱作用：外周抗胆碱作用表现有口干、视物模糊、眼压升高、便秘和尿潴留等，偶可发生肠梗阻。中枢抗胆碱作用表现为谵妄、意识障碍、出汗、震颤和认知功能障碍等。

• 神经阻滞药恶性综合征：表现为肌紧张、高热、意识障碍、自主神经系统症状（大汗、心动过速、血压不稳等）。白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝氨基转移酶升高和血铁、镁、钙降低等。

• 其他：少数患者可发生皮疹、光敏反应、畸胎等，乳儿可发生过度镇静。长期使用可引起皮肤、角膜及晶体色素沉着。

药物过量

五氟利多一次服药过多或耐受差者，可在服药次日出现急性肌张力障碍，如斜颈、眼动危象或扭转痉挛。出现较重锥体外系反应时，常产生焦虑反应与睡眠障碍。主要毒性反应为心肌受损及干扰心内传导，出现严重心律不齐、胸闷、憋气等。该药作用时间长，超量中毒时应特别注意对症治疗及支持疗法，无特殊解毒药。

药物相互作用

• 与各种短效抗精神病药之间有协同和相互强化作用，故使用该药时不宜再使用其他短效抗精神病药，以防止发生锥体外系反应。

• 阿米替林、普罗替林、氯米帕明、曲米帕明、洛非帕明、丙米嗪、地昔帕明、阿莫沙平、度硫平及多塞平等三环类抗抑郁药与该药合用，可相互抑制对方的代谢，相互增强不良反应。另外，抗胆碱能作用也会增强。

• 与镇静催眠药、麻醉药、抗组胺药和镇痛药合用时，中枢神经系统抑制作用会增强，应注意减量。

• 与锂剂合用可能导致无力、运动障碍、锥体外系反应加重，易造成脑病和脑损伤。

• 该药尽量避免与曲马多合用，否则癫痫病发生的危险性将增加。

• 抗酸药和止泻药可降低该药胃肠道吸收。

• 与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢抑制作用增强。

• 与抗高血压药合用，有增加直立性低血压的危险。

特殊人群用药

• 妊娠期妇女：慎用。

• 哺乳期妇女：使用该药期间应停止哺乳。

• 儿童、老年人：容易发生锥体外系反应，视病情酌减用量。

• 肝、肾功能不全者：慎用。

• 年老、体弱、并发躯体病症者：不适用。

禁忌

该药禁用于基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、骨髓抑制患者以及对该药过敏者。

注意事项

• 应定期检查肝功能与白细胞计数。

• 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

• 该药适用于口服短效精神病药物病情缓解后的维持治疗。如果用于从未经系统口服短效抗精神病药物治疗的患者，给药时应从小剂量开始，再根据患者的耐受情况每周调整一次剂量。

历史

 1949年4月立即在突尼斯医院由Henri Laborit，一个法国海军外科医生，他是第一次用抗组织胺药作为术前药给患者。他关心创伤手术休克影听患者，抗组织胺可能防止休克由于组织胺释放引起毛细血管渗透性过高。他因此混合吡拉明(mepyramine)和异丙嗪(promethazine)，给患者。经过8个多月Laborit感到抗组织胺有不平常的中枢作用，这种作用归因于抗休克作用。他的患者的情绪有改善特别是那些用异丙嗦的患者他们较少焦虑并需要较少的吗啡。一个军队精神病学家肯定了这是药物的作用。

在Labori工作调到巴黎军队医院后，他抓住机会更详细地研究抗组织胺对中枢的效果。他与麻醉师合作，发现它们降低的体温在并因此降低基础代谢，引起手术中减少麻醉的需要量。这又降低休克的危险性。这样Laborit又注意到对休克患者术前用药的影响，他经验了药物降低患者的体温，现在考虑用冰袋降温。Laborit访问了生产异丙嗪的药厂并描述了他的工作。1950年秋天他们开始对中枢神经系统有作用的药物进行研究满足Laborit的需要。Simone Courvoisie筛选了吩噻嗪，PaulCharpentier已经合成它作为强力抗组织胺药，研究了以前那些因为镇静效应被拒绝的抗组织胺。当时fenethzine的同类物现在称普马嗪(promazine)，尽管它抗组织胺活性是低的Charpentier合成几个它的同类物，它们之一是氯丙嗪，是氯化的衍生物，1950年12月制备的。它是通过Courvoisier识别了它的杰出活性和低毒性。

1951年氯丙嗪的样本给予Laborit，他肯定了它确实是他长期寻找的药。完成了适当的动物实验后他结合新药同异丙嗪、fenethazin的同类物ethazine用于手术患者。氯丙嗪是在1952年秋在法国由Rhone Poulenc公司上市。而五氟利多由Janssen Pharmaceutica于1968年开发，1969年比利时首先研究成功。

使用情况

五氟利多由Janssen Pharmaceutica于1968年开发，之后在欧洲一些国家和美国、加拿大的不断试用中可以证实，五氟利多完全可以列入通常使用的强效、安全的抗精神病药物的行列。1971年，Van Praag等即报导过用五氟利多各种类型的精神病，每周一次口服30毫克就取得了不同的疗效。1976年，Guy Chuinard等用五氟利多和公认的标准抗精神病药氯丙嗪对比已取得了相同的疗效。

南医药工业研究所于1978年对五氟利多的生产工艺进行了研究。五氟利多由原湖南中南制药厂首家中国生产，并屡获殊荣：1982年被评为湖南省优秀新产品；1983年被评为湖南省优秀新产品金龙奖；1986年被评为湖南省优质产品；1988年获全国首届百病克星大赛金奖；1992年获《全国获奖产品临床应用信誉评价调查》信得过药品奖。

五氟利多片为《中国药典》2010年版二部收载品种；《中国药典》2015年版对该标准进行了提高，增订了含量均匀度检查；并且《中国药典》2015年版四部通则0941将含量均匀度检查判定标准由A+1.80S≤15.0修订为A+2.2S≤15.0，即对制剂的均匀性要求标准进行了提高。

化学信息

专利

康普药业股份有限公司于2014年12月31日申请了一种五氟利多片剂组合物及其制备方法，于2034年12月31日到期。

湖南中南制药有限责任公司于2016年9月6日申请了五氟利多聚酸酐微丸和五氟利多长效控释片及其制备方法，于2036年9月6日到期。

湖南中南制药有限责任公司于2018年11月16日申请了一种改进的制备五氟利多的方法，于2038年11月16日到期。

UNIV EAST CHINA SCIENCE & TECH [CN]于2021年9月9日申请了五氟利多联合醋酸甲羟孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用，于2041年9月9日到期。

其他相关研究

学者李斌、郑灿灿、何庆瑜对五氟利多在制备治疗食管癌药物中的应用进行研究，并以此获得专利（专利申请时间：2017.11.27，专利名称：五氟利多在制备治疗食管癌药物中的应用，专利号：201711202961.0）。五氟利多是临床上用于治疗精神疾病的药物，该发明研究发现其具有抑制食管癌细胞的增殖和肿瘤生长的显著效果，可应用于制备治疗食管癌药物中，为食管癌的临床治疗提供一种新的用药选择。