普萘洛尔 （β肾上腺素能受体拮抗剂）

简介

普萘洛尔口服吸收完全。肝脏首过效应强，生物利用度为30%。口服后2小时血药浓度达峰值，但个体差异大。血浆蛋白结合率高约93%。该药主要在肝脏代谢，消除t_1/2为3~4小时，肝功能受损时明显延长。90%以上经肾排泄，尿中原形药仅占不到1%。

不良反应可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可能诱发心力衰竭和哮喘。产生低血压、精神压抑、记忆力减退。该药长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响。突然停药可产生反跳现象，使冠心病患者发生心绞痛加重或心肌梗死。

该药心源性休克、窦性心动过缓和一度以上的房室传导阻滞、支气管哮喘、急性心力衰竭患者禁用；哺乳期妇女慎用。普萘洛尔是化学药品，剂型包括片剂、缓释片、缓释胶囊、注射剂和口服溶液，其中盐酸普萘洛尔片属于医保甲类药物，盐酸普萘洛尔缓释片、盐酸普萘洛尔缓释胶囊和盐酸普萘洛尔注射液属于医保乙类药物。

医学用途

适应证

1. 高血压，单独或与其他药物联合应用；

2. 动脉粥样硬化所致心绞痛的长期治疗，尤其用于劳力型心绞痛的预防和治疗；

3. 预防和控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起的心律失常；

4. 肥厚型心肌病（特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄），用于减低流出道压差，减轻心绞痛、心悸与晕厥等症状；

5. 嗜铬细胞瘤，配合α受体拮抗药用于控制心动过速；

6. 甲状腺功能亢进症（用于控制交感神经过度亢进的症状），也用于治疗甲状腺危象；

7. 心肌梗死，作为二级预防，减少心血管死亡和事件；

8. 二尖瓣脱垂综合征；

9. 预防偏头痛；

10. 焦虑症和震颤。

给药说明

1. 可以在空腹时口服，也可与食物共进，后者可使该药在肝内代谢减慢，生物利用度增加，该药主要受肝脏血流影响，肾衰患者透析时无需调整剂量。

2. 长期用该药者撤药须逐渐递减剂量。

用法与用量

成人

1. 高血压：口服，开始一次10mg，一日3次，根据血压控制及患者耐受情况逐渐调整剂量，至血压控制达标。常用剂量范围为一日30~90mg。该药不适用于高血压急症的治疗，高血压时不应静脉给予。

2. 嗜铬细胞瘤：口服，一次10~20mg，一日3~4次，术前用3日，常与α受体拮抗药同用，一般应先用α受体拮抗药，待药效出现并稳定后再加用该药。如肿瘤无法手术切除，可能需要每日给予普萘洛尔30mg进行长期治疗。

3. 心绞痛：口服，开始一次10mg，一日3~4次，每3日可增加10~20mg，可渐增至一日200mg，分次服。

4. 心肌梗死：口服，一日30~240mg，分2~3次服。

5. 心律失常：口服，一次10~30mg，一日3~4次，根据心律失常的控制情况及耐受程度调整用量，可作为长期治疗。严重心律失常应急时可静脉注射普萘洛尔1mg，于1分钟内缓慢注入，必要时每2分钟可重复一次，直至总量达：清醒状态10mg，麻醉状态5mg。静脉给药时严密监护。

6. 肥厚型心肌病：口服，一次10~20mg，一日3~4次，按需要及耐受程度调整。

7. 甲状腺功能亢进：口服，一次10~40mg，一日3~4次。需要静脉给药时，可静脉注射普萘洛尔1mg，于1分钟内缓慢注人，必要时每2分钟可重复一次，直至有效或总量达10mg（清醒状态）或5mg（麻醉状态）。

8. 焦虑症：口服，一次40mg，一日1次，必要时可增至一日2~3次。

9. 原发性震颤：口服，一次40mg，一日2~3次，必要时可增至一日160mg（每周增加一次）。

10. 偏头痛和慢性头痛：口服，一日30~100mg，宜从小剂量开始，逐渐增加，达到有效治疗量。

儿童

1. 口服：一次0.3~1mg/kg，一日3次。

2. 静脉滴注 ：一次0.05~0.15mg/kg（必要时用，需缓滴）。

制剂与规格

盐酸普萘洛尔片：10mg

盐酸普萘洛尔缓释片：①40mg；②80mg

盐酸普萘洛尔缓释胶囊：40mg

盐酸普萘洛尔注射液：5ml：5mg

盐酸普萘洛尔口服溶液：120ml：450mg

复方普萘洛尔咖啡因片：盐酸普奈洛尔10mg，苯妥英钠100mg，咖啡因70mg

药理机制

普萘洛尔为非选择性β肾上腺素能受体拮抗药，与β肾上腺素能受体激动药特异性地竞争所获得的受体部位。当普萘洛尔拮抗β受体的结合位点时，β肾上腺素能刺激的变时性、变力性和血管扩张反应相应减弱。

• 高血压

普萘洛尔的抗高血压作用机制尚未完全明了，涉及：

1. 降低心排血量；

2. 抑制肾脏释放肾素；

3. 减少大脑血管运动中枢的交感神经传出信号。

虽然开始时有总的外周阻力增高，但慢性给药时血管阻力可回复至治疗前水平。

• 心绞痛

普萘洛尔减少心绞痛发作的机制涉及：阻断儿茶酚胺诱导的心率增快、收缩压增高和心肌收缩的速度和程度增加，从而使心脏对运动和应激的反应减弱，减少心脏需氧量。但普萘洛尔同时也增加左心室肌纤维长度、舒张末期压力和收缩期射血时间，从而增加心肌对氧的需求。上述两方面作用的净生理效应通常是有益的，在运动试验中表现为心绞痛发生延迟，运动耐量增加。

• 快速性心律失常

由于普萘洛尔拮抗心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，故可用于治疗快速性心律失常。当所用剂量超过拮抗β受体所需时，普萘洛尔对细胞膜还具有奎尼丁样作用或局部麻醉作用，影响心脏的动作电位，但其在抗心律失常中的作用尚不清楚。

• 嗜铬细胞瘤及甲状腺功能亢进

由于普萘洛尔能拮抗儿茶酚胺效应，故也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺功能亢进，使β₁和β₂受体的活动均处于抑制状态。

• 肥厚型心肌病

普萘洛尔也能用于肥厚型心肌病（肥厚型主动脉瓣下狭窄）的治疗，减轻患者劳力型心绞痛或其他应激反应所诱发的心绞痛、心悸和晕厥，改善运动耐量，机制可能为缓解β受体激动所致的流出道压力阶差增高。在有一度以上房室传导阻滞存在时，β受体拮抗药能阻止交感神经对房室传导必要的易化作用。β受体拮抗药通过干扰肾上腺素能介导的支气管活性使支气管收缩，而抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖反应。

药代动力学

普萘洛尔口服后经胃肠道吸收较完全（90%），在肝内广泛代谢，代谢产物中至少有一种（4-羟普萘洛尔）被认为具有活性，但代谢产物在总活性中的作用尚不清楚。由于进入全身循环前肝内代谢，普茶洛尔的生物利用度约30%。服药后1~2小时血药浓度达峰。血浆蛋白结合率90%~95%。口服消除半衰期为3.5~6小时，静脉注射为2~3小时。不同个体间血药浓度存在明显差异。表观分布容积3.9±6.0L/kg。该药经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（<1%）为母药。普萘洛尔缓释胶囊在胃肠道内缓慢释放，吸收完全，稳态时的血药浓度达峰时间6.6小时，血药峰浓度21.5ng/ml（剂量为每次60mg），半衰期为7小时。与分次服用普通片相比，一次服用同剂量缓释胶囊的24小时的血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）减少约 35%~40%，系由于缓慢吸收导致肝脏首关代谢增加所致。普萘洛尔有较高的脂溶性，能通过血-脑屏障和胎盘，进入乳汁。透析不能有效地去除血液中的普萘洛尔。

风险与禁忌

不良反应

1. 心血管系统：心动过缓、充血性心力衰竭、房室传导阻滞加重、低血压、动脉功能障碍（尤其Raynaud现象）。偶可发生间歇性跋行。可出现指趾麻木。突然停药可导致心绞痛。

2. 中枢神经系统：头晕、精神抑郁（嗜睡、疲乏、无力）、视觉障碍、幻觉、梦魇以及急性可逆的综合征，表现为定时定向能力和短时记忆丧失、情绪不稳定、轻度意识模糊等。

3. 胃肠道：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、肠系膜动脉血栓形成以及缺血性结肠炎。

4. 变态反应：过敏反应（包括类过敏反应）、咽炎、粒细胞缺乏、红疹、发热伴咽痛和咽喉炎、喉痉挛以及呼吸窘迫。呼吸系统支气管痉挛。

5. 血液系统：粒细胞缺乏、非血小板减少性紫癜和血小板减少性紫癜。

6. 自体免疫：极少见系统性红斑狼疮报告。

7. 皮肤：包括史-约（Stevens-Johnson）综合征、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、多形性红斑和荨麻疹。

8. 可引起阳痿。

9. 代谢/内分泌系统：可见血糖、血脂升高。

多数不良反应轻而持续时间较短，不需要停药。

注意事项

1. 注意对诊断的干扰；用该药时，测定血尿素氮、脂蛋白、肌酐、钾、三酰甘油、尿酸等都可能增高；血糖则减低，但在糖尿病患者有时会增高。应注意监测血糖。肾功能不全时普萘洛尔的代谢产物可蓄积血中，干扰测定血清胆红质的重氮反应，可出现假阳性。

2. 下列情况应慎用：①过敏史；②心力衰竭；③糖尿病；④肺气肿或非过敏性支气管哮喘；⑤肝功能不全；⑥甲状腺功能低下；⑦雷诺病或其他周围血管疾病；⑧肾功能减退。

3. 应用该药过程中应定期检查血常规、血压、心功能、肝功能、肾功能，糖尿病患者应定期查血糖。

4. 用量必须强调个体化，不同个体、不同疾病用量不尽相同，肝、肾功能不全者用小量。

5. 注意血药浓度不能完全预示药理效应，故还应根据心率及血压等临床征象指导临床用药。

6. 普萘洛尔可以产生速发型过敏反应。

禁忌证

1. 心源性休克。

2. 窦性心动过缓和一度以上的房室传导阻滞。

3. 支气管哮喘。

4. 急性心力衰竭，除非心衰由普萘洛尔可治疗的心律失常所引起。

5. 美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药C（C类指在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当，有对照组的研究，该类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可应用）；如在妊娠中、晚期用药D（D类指根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，但使用该药的潜在益处可能超过潜在风险）。

药物相互作用

1. 对同时接受耗竭儿茶酚胺药物的患者，必须密切观察，注意有无低血压、心动过缓、眩晕、晕厥和直立性低血压。与可乐定同用而须停药时，须先停用该药，数天后再逐步减停可乐定，以免血压波动。

2. 与钙通道阻滞药同用，特别是静脉给予维拉帕米，要十分警惕对心肌和房室传导的抑制，尤其对严重心肌病、心衰或新近心肌梗死者。

3. 曾有报告非甾体类抗炎药可以减弱该药的降压作用。

4. 与洋地黄苷类同用，可发生房室传导阻滞而致心率过慢，故须严密观察。

5. 氢氧化铝凝胶能显著减少普萘洛尔从小肠吸收。

6. 乙醇减缓普萘洛尔的吸收率。

7. 与氯丙嗪同用，可使两者的血药浓度均增高。

8. 安替比林和利多卡因与该药同用使该药清除减慢。

9. 该药与甲状腺素合用可使T₃水平低于预期值。

10. 西咪替丁能减少该药经肝代谢，延迟其消除并提高其血浓度。

11. 茶碱与该药合用，使该药清除减少。

特殊人群用药

妊娠期妇女

该药可通过胎盘进入胎儿体内，有报道妊娠高血压者用后可致宫内胎儿发育迟缓，分娩时无力造成难产，新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制及心率减慢，尽管也有报告对母亲及胎儿均无影响，但必须慎用，不宜作为妊娠期妇女第一线治疗药物。

哺乳期妇女

该药可少量从乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。

老年人

老年人对该药代谢与排泄能力低，应适当调整剂量。

儿童

可引起伴有痉挛和昏睡的重度低血糖、精神抑郁、反应迟钝等；禁用于支气管哮喘等。

1. 开始普萘洛尔治疗之前，必须进行普萘洛尔使用相关风险的筛查，分析病史并进行相应的临床检查。

2. 如果出现下呼吸道感染并伴有呼吸困难和喘息，则应暂时停药并及时就医。

3. 使用过程中在不定期进食或呕吐时，容易出现低血糖，低血糖可以癫痫发作、昏睡或昏迷的形式出现。如果有低血糖的临床症状，建议及时补充含糖液体，并暂时停药。

4. 在第一次摄入和每次剂量增加后，建议监测血压和心率，尤其是小于3个月的婴儿。

5. 母乳喂养的患儿，如果母亲正在服用普萘洛尔或与普萘洛尔合用有相互作用的药物，需告知医生。

其他

1. 冠心病患者使用该药不宜骤停，否则可出现心绞痛、心肌梗死或室性心动过速。

2. 甲亢患者用该药也不可骤停，否则使甲亢症状加重。

3. 运动员慎用。

历史

美国科学家雷蒙德·阿尔奎斯特（Raymond Ahlqvist）早在1948年就提出，儿茶酚胺的这些明显相反的作用是由靶器官中的不同受体介导的，他称之为α受体和β受体。

詹姆斯·布莱克（James W. Black）及其同事受阿尔奎斯特受体理论启发以系统的方式开发具有β受体阻断特性的物质，其他研究人员在1958年开发了一种β受体阻断化合物，但它仅适用于动物的实验研究。

在使用异丙肾上腺素分子作为基础，詹姆斯·布莱克及其同事于1964年成功地开发了第一个临床上有用的β受体拮抗剂普萘洛尔。

使用情况

普萘洛尔于1967年11月13日获得FDA批准。1982年以前，WYETH（惠氏公司）旗下商品名为INDERAL（心得安）的多种规格普萘洛尔片剂在美国上市，其参比药物为1988年PLIVA（普利瓦制药公司）的80mg片剂；1981年地奥集团的盐酸普萘洛尔片剂25mg规格最先在中国上市。

美国FDA于2014年4月以孤儿药资格加快审批通过了法国皮尔法伯（Pierre-fabre）公司的Hemangeol（盐酸普萘洛尔口服溶液）；中国武汉科福新药于2013年立项研发盐酸普萘洛尔系列制剂，并于2015年完成盐酸普萘洛尔口服溶液剂临床前研发工作，于中国首家提出该产品注册申请，被纳入中国首批儿童药优先审评目录，并于2021年10月24日前获批。

化学信息

化学名称：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₁NO₂·HCL

分子量：295.81g/mol

性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭

熔点：162~165℃

溶解性：在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶

专利

普萘洛尔由詹姆斯·布莱克发明，1977年9月14日申请专利，归属于ICI公司；该专利于1997年9月14日到期。

相关人物

詹姆斯·布莱克（James W. Black）

詹姆斯·布莱克于1964年开发了第一种临床上有用的β受体阻断药物普萘洛尔。该类型的药物被用于治疗冠心病（心绞痛，心肌梗死）和高血压。1972年，布莱克表征了一组新的组胺受体H₂-受体，随后开发了第一个临床上有用的H₂-受体拮抗剂，西咪替丁。引入了治疗消化性溃疡的新原理，因此获得了1988年诺贝尔生理学或医学奖。