替硝唑 （硝基咪唑类抗厌氧菌、抗滴虫药物）

简介

替硝唑的不良反应少见而轻微。常见的有恶心、呕吐、食欲下降、口腔异味及阴道念珠菌感染等。服药期间或停药1周后不可饮酒，否则引起双硫仑样反应：呕吐、面部潮红、腹部痉挛等。其可通过胎盘进人胎儿血循环，故妊娠早期禁用，妊娠中、晚期及哺乳期慎用。有血液病史者及器质性神经系统疾病患者、对硝基咪唑类过敏者、12岁以下儿童禁用。

替硝唑制剂包括片剂、胶囊、注射剂、栓剂、泡腾片、含漱剂等多种剂型，为医保甲类和医保乙类药。

医学用途

适应症

• 主要用于各种厌氧菌感染，如血流感染、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、脑脓肿、肺与支气管感染、鼻窦炎、蜂窝织炎及术后伤口感染。

• 常需与其他抗需氧菌药物联合使用，可用于结肠与直肠手术、妇产科手术及口腔科手术前预防用药。

• 可用于肠道及肠道外阿米巴病，阴道滴虫病、贾第虫病、加德纳菌阴道炎等的治疗。

• 可替代甲硝唑用于幽门螺杆菌所致胃窦炎及消化性溃疡的治疗。

用法用量

• 厌氧菌感染：每次0.8g，每日1次，静脉缓慢滴注；或每次1g，每日1次，口服首剂加倍，疗程5- 6日，或根据病情决定。含漱液用于治疗厌氧菌感染引起的牙龈炎、冠周炎，牙周炎等口腔疾病的辅助治疗，在50ml温开水中加入含漱液2ml，在口腔中含嗽1min后吐弃，3次/日。儿童剂量减半。

• 术前预防用药：总量1.6g，分1次或2次静滴，第一次于术前2~4小时，第二次于手术期间或术后12~24小时内滴注；或术前12小时顿服2g。

• 根除幽门螺杆菌：与其他抗菌药联用，一次0.5g，一日2次，餐后口服，疗程7日或10日(对于耐药性严重的地区，可考虑适当延长至14日，但不宜超过14日)。

• 贾第虫病、滴虫病：可单次口服2g；儿童贾第虫病或滴虫病建议单次口服50~75mg/kg。必要时可重复给药1次。性伴侣必须同时治疗滴虫病。治疗细菌性阴道病可单次口服2g，次日重用1次可能收到更好的疗效。阴道片、阴道泡腾片及阴道栓用于治疗滴虫性阴道炎，阴道后穹窿部，每晚1片(粒)，连用7d为一疗程。

• 阿米巴病：肠阿米巴病，一次500mg，一日2次，疗程5~7日；或2g顿服，一日1次，疗程3~ 5日。肠外阿米巴病，2g顿服，一日1次，疗程7~ 10日。治疗较重的阿米巴痢疾时要同时使用二氯尼特或双碘羟喹，一般口服2g/d，连用2~3d；治疗肝阿米巴病可用1.5~2g/d，通常连用3d，偶然也可连用6d。儿童可给予50~ 60mg/kg/d，连用3~ 5d。

制剂与规格

• 替硝唑片：0.5g。

• 替硝唑胶囊：0.20g；0.25g；0.5g。

• 替硝唑注射液：0.2g/100ml；0.4g/100ml；0.4g/200ml；0.8g/200ml。

• 替硝唑葡萄糖注射液(均含5%葡萄糖注射液)：0.2g/100ml；0.4g/100ml；0.4g/200ml；0.8g/200ml。

• 替硝唑栓：0.2g；0.25g；1g。

• 替硝唑阴道泡腾片：0.2g。

• 替硝唑含片：2.5mg。

• 替硝唑含漱液：0.2g/100ml。

药理机制

替硝唑为甲硝唑的乙磺酞基衍生物，与甲硝唑同属硝基咪唑类化合物，结构与甲硝唑相似，抗微生物作用机制与甲硝唑基本相仿，抗原虫和抗厌氧菌的活性比甲硝唑强。

• 抗原虫：该药可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链断裂，从而杀死原虫。

• 抗厌氧菌：该药作用于厌氧菌的生长期，可透入细菌的细胞内，破坏DNA链，或抑制DNA的合成。对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化性球菌、消化性链球菌、韦容球菌属及加德纳菌等具有抗菌活性，2~ 4mg/L的药物浓度可抑制大多数厌氧菌；对脆弱拟杆菌及梭杆菌属的作用较甲硝唑为强，但对梭状芽孢杆菌属的作用则略差。

• 抗滴虫：对阴道滴虫的作用与甲硝唑相仿，但其代谢产物对加德纳菌的活性则较强。替硝唑需要将其硝基被易感生物体还原激活后才能起作用。溶组织阿米巴、阴道毛滴虫和蓝氏贾第鞭毛虫及各种厌氧菌的硝基还原酶可将替硝唑的硝基还原成一种细胞毒，作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。

• 微需氧菌：如幽门螺杆菌对其敏感。

药代动力学

与甲硝唑相比，替硝唑吸收快，血药浓度较高，持续时间较长。药物的血浆t_1/2为12~14h，口服1次，有效血药浓度可维持72h。体内分布广泛，对血脑屏障的穿透性较甲硝唑高。

吸收

• 该药口服后吸收迅速而完全，t_max为2小时。每日口服或静脉给药1g，血药浓度均可维持在8mg/L以上。

• 健康女性单次口服2g后，C_max为51mg/L。口服2g后，24小时、48小时及72小时血药浓度分别为19.0mg/L、4.2mg/L及1.3mg/L。

• 静滴0.8g及1.6g后，C_max分别为14~ 21mg/L及32mg/L。

分布

• 该药在体内分布广泛，在生殖器官、肠道﹑腹部肌肉、乳汁中可达较高药物浓度，在肝脏、脂肪中的药物浓度低，胆汁，唾液中的药物浓度与同期血药浓度相仿。

• 对血- 脑屏障的穿透性较甲硝唑高，脑膜无炎症时脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的80%，这与替硝唑的脂溶性较高有关。

• 替硝唑可通过胎盘屏障，在胎儿血液循环及胎盘中可达较高药物浓度。

• 血浆蛋白结合率为12%。

代谢和排泄

该药在肝脏中代谢，原形药物及代谢产物主要从尿排出，少量从粪便排出。替硝唑排泄缓慢，t_1/2β为11.6~13.3小时，平均12.6小时。肾功能不全者的药动学参数不变。

• 单次口服250mg后约16%以原形从尿中排出。

• 静脉给药后20%~ 25%以原形从尿中排出，12%以代谢产物的形式排出。血液透析可快速清除替硝唑，故血液透析后必须重复给药一次。

风险与禁忌

不良反应

• 不良反应少见而轻微。常见的不良反应有恶心，呕吐，食欲下降、口腔异味及阴道念珠菌感染。

• 头痛、眩晕，皮肤瘙痒、皮疹、便秘及全身不适也有报道。

• 也可出现中性粒细胞减少、过敏反应、感觉异常、周围神经病变、癫痫发作、“双硫仑样反应”及黑尿。

• 高剂量时可引起癫痫发作和周围神经病变。

药物相互作用

• 该药能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，使后者的血药浓度升高，抗凝作用增强，引起凝血酶原时间延长。故与抗凝血药共用时，应注意凝血酶原时间并调整给药剂量。

• 与苯妥英钠、苯巴比妥等肝药酶诱导剂共用，可加强该药代谢，使血药浓度下降；而苯妥英钠排泄减慢。

• 与西咪替丁等肝药酶抑制药共用，可延缓该药在肝内的代谢，使消除半衰期延长，应根据血药浓度测定结果调整用量。

• 该药可干扰双硫仑代谢，两者合用患者饮酒后可出现精神症状，故应用双硫仑者及在停用后2周内不可再用该药。

• 该药可干扰血氨基转移酶和LDH的测定结果，使胆固醇、甘油三酯水平下降。

• 土霉素干扰该药抗阴道滴虫作用。

耐药性

• 替硝唑需要将其硝基被易感生物体还原激活后才能起作用，耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对该药耐药。

• 阴道毛滴虫对替硝唑的耐药率低于甲硝唑，为1%。

特殊人群用药

• 妊娠期：该药可透过胎盘屏障，迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔给药对胎仔具毒性。该药对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察﹐因此妊娠3个月内应禁用。3个月以上的妊娠期妇女只有具明确指征时方可使用。

• 哺乳期：该药在乳汁中浓度与血中浓度相似。动物实验显示该药对幼鼠具致癌作用，故哺乳期妇女应避免使用。若必须使用，应暂停哺乳，并在停药3天后方可哺乳。

• 儿童：12岁以下儿童禁用。

禁忌症

• 对该药或其他硝基咪唑类过敏者禁用。

• 有活动性中枢神经疾病和血液病者禁用。

• 有血液病史者及器质性神经系统疾病患者禁用。

注意事项

• 用药期间不应饮用含乙醇的饮料，因可干扰乙醇的氧化过程，引起体内乙醛蓄积，导致“双硫仑样反应”，患者可出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红等。

• 阴道用药应避开月经期，应于月经后重复使用一个疗程，栓剂的辅料可损伤乳胶制品，避免与避孕套或阴道隔膜同时使用，用药期间注意个人卫生，防止重复感染。

• 无性生活史的女性使用阴道用制剂应在医师指导下使用，用药部位如有烧灼感，红肿等情况应停药，并将局部药物洗净。

• 白色念珠菌感染者应用该药，其症状会加重，需同时给抗真菌治疗。

• 该药可干扰丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、三酰甘油、己糖激酶等的检验结果，使其测定值降至零。

• 该药可自胃液持续清除，某些放置胃管作吸引减压者，可引起血药浓度下降。

• 血液透析时，该药及代谢物迅速被清除，故应用该药不需减量。

• 如疗程中发生中枢神经系统不良反应，应及时停药。

• 肝功能不全患者该药代谢减慢，药物及其代谢物易在体内蓄积，应予减量，并作血药浓度监测。

风险提示

• 中国药品监督管理局提示：替硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。因此，服药时不宜饮酒。

• 国家药品监督管理局发布信息：化妆品中禁止使用替硝唑等硝基咪唑类抗生素。

• 国家药品监督管理局发布了关于修订替硝唑口服片剂和胶囊剂说明书的通知：替硝唑应仅限用于治疗或预防已被证实或疑似易感病原体导致的感染。替硝唑存在潜在的致癌风险。

• 美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)于2020年10月的报告显示︰替硝唑片Tindamax有肝衰竭的潜在风险。

历史

替硝唑是常见的硝基咪唑类抗菌药，其研发史可追溯到20世纪50年代初，人们从肠系膜诺卡菌（nocardia mesenterica)和肉桂链霉菌（strep-tomyces eurocidicus）发酵产物中提取到具有抗菌活性的2-硝基咪唑（氮霉素)。后来法国罗纳普朗克（Rhone-Poulenc)公司的研究人员在全合成5-硝基咪唑(2-硝基咪唑同分异构体）衍生物的过程中，发现了抗原虫活性更强的甲硝唑，进一步评价显示具有很强的抗专性厌氧菌活性，最终开发成药并得到广泛应用。20世纪60年代，美国辉瑞（Pfizer）公司进一步研制出硝基咪唑衍生物替硝唑，其药理作用与甲硝唑类似，但疗效更高，给药间隔延长，疗程缩短、副作用更小。

使用情况

替硝唑于1971年首次在德国上市，不久相继在法国、意大利和美国上市。中国在20世纪90年代初试制成功，于1993年获得批准生产。1996年批准生产胶囊剂及注射剂。截至2023年2月，在中国获批的相关制剂产品超210个。

化学信息

专利

1965年10月25日，Pfizer & CO C申请申请了化合物专利（GB4513465）“5- Nitroimidazoles and process for their preparation”，于1968年8月7日获得授权，并于1985年10月25号到期。

注释

生物半衰期（t1/2)：指药物自体内消除一半(或药物浓度减少50%)所需的时间。

达峰时（t_max）：血药浓度达到最大值所需的时间。

峰浓度(C_max):药物吸收后,血药浓度达到的最大值。