对氨基水杨酸 （二线抗结核药物）

简介

对氨基水杨酸主要用作二线抗结核药物，适用于结核分枝杆菌所致肺及肺外结核病。仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核分枝杆菌对该药迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用。链霉素和异烟肼与该药合用时能延缓结核分枝杆菌对前二者耐药性的产生。

对氨基水杨酸钠常见不良反应为瘙痒、皮疹、关节酸痛与发热、极度疲乏或软弱，嗜酸性粒细胞增多（较常见的原因为过敏反应），黄疸、肝炎等。

对氨基水杨酸主要为片剂、颗粒剂、注射剂等，对氨基水杨酸已纳入中国国家医保，片剂、注射剂为医保甲类；颗粒剂为医保乙类。

医学用途

适应症

适用于结核分枝杆菌所致肺及肺外结核病。

仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核分枝杆菌对该药迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用。

链霉素和异烟肼与该药合用时能延缓结核分枝杆菌对前二者耐药性的产生。

该药对非结核分杆菌无效。

该药主要用作二线抗结核药物。

用法与用量

1.口服

①成人，一日8～12g，一日剂量不超过20g，分3～4次服；②儿童，一日按体重0.2～0.3g/kg，分3～4次服用，一日剂量不超过12g。该药的单药口服制剂已很少使用。

2.静脉滴注

临用前加灭菌注射用水适量使该药溶解后再用5％葡萄糖注射液稀释。成人，一日剂量4～12g；儿童，一日量按体重0.2～0.3g/kg测算。

儿科用法与用量

1.口服

一日0.2～0.3g/kg，分3~4次，一日总量不超过12g。

2.静脉滴注

一日0.2~0.3g/kg，分2~3次。

剂量与规格

对氨基水杨酸主要为片剂、颗粒剂、注射剂等。

药理机制

只对结核分枝杆菌有抑菌作用。

此药与对氨基苯甲酸（PABA）的结构类似；通过对叶酸合成的竞争性拮抗作用而抑制结核分枝杆菌的生长和繁殖。

药代动力学

口服吸收良好，较其他水杨酸类吸收快，吸收后迅速分布至肾、肺、肝等组织和各种体液中，在干酪样组织中可达较高浓度，在胸水中也可达到很高浓度，但在脑脊液中的浓度很低，血浆蛋白结合率低（15%）。

口服后为t_max（达峰时间）1～2小时，有效血药浓度持续时间约4小时。t_1/2为45～60分钟，肾功能损害者可达23小时。此药在肝中代谢，50％以上经乙酰化成为无活性代谢产物。给药量的85％在7～10小时内经肾小球滤过和肾小管分泌迅速排出；14％～33％为原形，50％为代谢产物。此药亦可经乳汁分泌。血液透析能否清除此药尚不明。

风险与禁忌

不良反应

• 发生较多者

瘙痒、皮疹、关节酸痛与发热、极度疲乏或软弱，嗜酸性粒细胞增多（较常见的原因为过敏反应），黄疸、肝炎。

• 发生较少者

下背部疼痛、尿痛或排尿烧灼感（结晶尿）、血尿、月经失调、发冷、男性性欲减低、皮肤干燥、颈前部肿胀、甲状腺功能减退、甲状腺肿、黏液性水肿、低血糖；恶心、呕吐、腹泻、脂肪泻、腹痛、背痛、苍白（溶血性贫血，由于G-6-PD缺乏）；发热、头痛、咽痛、乏力（传染性单核细胞增多症）；粒细胞缺乏症、血小板减少症、血小板减少性紫癫、高铁血红蛋白血症；结晶尿、小便染色等。

禁忌症

1. 对该药过敏者禁用。

2. 肾病终末期患者禁用。

3. 美国FDA妊娠期用药安全性分级为C（美国FDA妊娠期用药安全等级分为A、B、C、D及X级：A级为安全药物，此类药物对胎儿没有影响。B级为相对安全，此类药物对胎儿基本安全。C级为对胎儿可能有害，需权衡利弊使用。D级证实对胎儿有害。X级妊娠期间禁止使用）。

注意事项

1. 交叉过敏反应：对其他水杨酸类包括水杨酸甲酯（冬青油）或其他含对氨基苯基团（如某些磺胺类药和染料）过敏的患者对此药亦可过敏。

2. 氨基水杨酸类可由乳汁中排泄，对乳儿的危害已得到证实，哺乳期妇女应改用其他药物或使用此药时暂停授乳。

3. 对诊断的干扰：使硫酸铜法测定尿糖出现假阳性:使尿液中尿胆原测定呈假阳性反应（氨基水杨酸类与Ehrlich试剂发生反应，产生橘红色或黄色浑浊，某些根据上述原理制成的市售试验纸条所得结果也可受其影响）；使两氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的正常值增高。

4. 下列情况应慎用：充血性心力衰竭、消化性溃疡、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症、肝功能损害肾功能损害。

5. 氨基水杨酸盐和维生素B₁₂合用时可影响后者从胃肠道的吸收，因此服用氨基水杨酸类的患者其维生素B₁₂的需要量可能增加。患者使用此药超过1个月，应考虑补充维生素B₁₂。

6. 避免用于正在咯血的患者。

儿科注意事项

1. 该药对结核分枝杆菌有抑菌作用，但较易产生耐药性，主要用作二线抗结核药物，但已很少单药使用。

2. 不良反应有皮疹、关节疼痛、嗜酸性粒细胞增多。

3. 对G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者，可引起溶血性贫血，也可引起传染性单核细胞增多症。

药物相互作用

1. 对氨基苯甲酸与该药有拮抗作用，不宜合用。

2. 该药可增强抗凝药（香豆素或茚满二酮衍生物）的作用，因此在用对氨基水杨酸类时或用药后，口服抗凝药的剂量应适当调整。

3. 与乙硫异烟胺合用时可增加胃肠道和肝脏的不良反应。

4. 丙磺舒或苯磺哗酮可减少氨基水杨酸类从肾小管的分泌，导致其血药浓度增高、持续时间延长及发生毒性反应；因此合用时或合用后，前者的剂量应予适当调整，并密切随访。但多数不用丙磺舒作为氨基水杨酸类治疗时的辅助用药。

5. 氨基水杨酸类可能影响利福平的吸收，使后者的血药浓度降低，必须告知患者在服用上述两药时，至少相隔6小时。

6. 与异烟肼合用，异烟肼的乙酰化代谢下降，异烟肼的血药浓度增加。

7. 与地高辛合用，地高辛的肠吸收受抑制，血药浓度下降。

给药说明

1. 进餐后服或与抗酸药同服可减少胃部刺激。如发生胃部刺激，暂时减量或暂时停服2周可缓解症状;然后再从小剂量开始，逐渐递增至足量。

2. 限制钠盐摄人量的患者可改用对氨基水杨酸钙。肾功能损害的患者需减量或停用。

3. 如发生结晶尿，应使尿液保持中性或稍偏碱性。

4. 静脉滴注的溶液需现用现配，滴注时应避光，溶液变色即不得使用。

历史

1940年代末期，英国MRC研究所发现链霉素与对氨基水杨酸联用，不但比二者单独使用更有效，且能够更好地防止病菌产生抗药性。

1944年，瑞典药学家约尔延·埃里克·莱曼（Jrgen Erik Lehmann，1898-1989，还合成了双香豆素这一抗凝药物）合成了对氨基水杨酸（PAS），这是第二个对结核分枝杆菌有效的抗生素。此药为对氨基苯甲酸（PABA）的同类物，通过对氨基水杨酸钠对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异，甚至比链霉素更好。1951年，雅格布斯（Jacobus）医药公司将其以“Paser”为商品名推向美国市场。

在中国建国初期，即20世纪50到60年代，随着链霉素（Sm）、对氨基水杨酸（PAS）、异烟肼（INH）的问世，这3种药逐渐在中国得到应用，且为了防止耐药，由Sm、PAS、INH组成的化疗方案，是当时化疗时代抗结核最经典、疗效最佳的方案组合，称之为“老三化”，治愈了无数的活动性结核病患者。英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）于1955—1956年开展了英国范围内的结核病耐药的全国性流行病学调查，发现使用“老三化”方案可有效地减少耐药结核病的发生。

使用情况

1951年，雅格布斯（Jacobus）医药公司将对氨基水杨酸以“Paser”为商品名在美国上市。

2009年，对氨基水杨酸列入中国基本药物目录。

对氨基水杨酸为《世界卫生组织基本药物标准清单》在列药物。

化学信息

专利

2002年8月8日陈广家申请“对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂”专利。本发明是一种对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂，它是由两种常用药物按一定比例混合制成复方制剂。其中一种为常规抗结核药，另一种为老药新用，治疗结核病。

2008年5月30日上海新菲尔生物制药工程技术有限公司申请“对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统”专利。本发明的制剂具有较好的结肠定位效果，与现有的普通片剂及结肠定位片剂比较，具有增大比表面积、溶出效果好，利于吸收的特点；并且能降低片剂等大剂量剂型由于个体差异使药物突释而引起的毒副作用。

2010年7月30日重庆华邦胜凯制药有限公司申请“一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法”专利。本发明制得的对氨基水杨酸异烟肼纯度在98％以上，且吸收率可达90～98％。

2012年11月15日沈阳药科大学申请“对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂”专利。本发明的微丸制剂能控制药物在胃中不释放，进入小肠后缓慢释放，可以避免药物出现严重的胃肠道反应，并减少用药次数，而且作为多单元给药系统可以降低患者之间的个体差异。