多发性硬化 （一种脱髓鞘性神经病变）

简介

多发性硬化病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。该病最常累及的部位为脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。主要临床特点为病灶的空间多发性和时间多发性。多发性硬化的诊断需要客观的临床证据，应以客观病史和临床体征为基本依据，充分结合各种辅助检查特别是MRI与脑脊液检查结果。

作为一种免疫相关疾病，MS主要累及青壮年。同时，由于病灶累及中枢神经系统多个部位且病情呈反复发作或进展，如不及时治疗将导致显著的神经功能残疾。MS是青壮年非创伤性致残的主要疾病之一，造成了极大的家庭和社会负担。

分型

美国多发性硬化协会1996年根据病将MS分为以下四种亚型：复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RR-MS)、继发进展型MS(secondary progressive MS，SP-MS)、原发进展型MS(primarprogressive MS，PP-MS)和进展复发型MS(progressive-relapsing MS，PR-MS)。复发型MS（relapsing MS）包括RR-MS、PR-MS及伴有复发的SP-MS。

1. 复发缓解型MS：最常见，80%~85%的MS患者最初表现为复发缓解病程，以神经系统症状急性加重，伴完全或不完全缓解为特征。

2. 继发进展型MS：大约50%的RR-MS患者在发病约10年后，残疾持续进展，无复发，或伴有复发和不完全缓解。

3. 原发进展型MS：约占10%，发病时残疾持续进展，且持续至少1年，无复发。

4. 进展复发型MS：约占5%，发病时残疾持续进展，伴有复发和不完全缓解。

5. 其他类型：根据MS的发病及预后情况，有以下2种少见临床类型作为补充。

• 良性型MS：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。对良性型MS无法做出早期预测。

• 恶性型MS：又名爆发型MS或Marburg变异型MS，疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。

病因

致病原因

MS病因及发病机制今不明，可能与以下原因有关。

1. 病毒感染与自身免疫反应：MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染有关。

2. 遗传因素：MS有明显的家族倾向，两同胞可同时罹患，约15%的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍。

3. 环境因素：MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。提示日照减少和维生素D缺乏可能会增加罹患MS的风险。MS高危地区包括美国北部加拿大、冰岛英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低,约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。

发病机制

• MS是一种自身免疫性疾病，MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。

• 分子模拟学说认为患者感染的病毒可能与自身髓鞘碱性蛋白或髓少突胶质细胞糖蛋白，存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与自身髓鞘碱性蛋白、髓少突胶质细胞糖蛋白等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测外界病原体感染机体后体内激活T细胞并生成相应抗体，在攻击外界病原体的同时，其可与神经髓鞘多脑片段发生交叉（免疫）反应从而导致脱髓鞘病变。

• MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关。

流行病学

• 多发性硬化起病年龄多在20~40岁，10岁以下和50岁上患者少见，男女患病之比约为1：2。

• 中国一项基于住院患者的流行病学研究显示，MS在中国每年的发病率为0.235/10万（年龄和性别校正后），儿童和成人发病率分别为0.055/10万和0.288/10万，女性与男性患者比例为2.02：1，发病高峰年龄为40~49岁。

病理生理学

MS病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经元变性。病理可见中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径为120mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角多见。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。

临床表现

起病形式

以急性/亚急性起病多见，隐匿起病仅见于少数病例。

临床特征

绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓症候起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。

主要症状

由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样，主要特点如下：

• 肢体无力：最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。

• 感觉异常：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。

• 眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征。

• 共济失调：30%~40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征（眼震、意向性震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期多发性硬化患者。

• 发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化比较特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。

• 精神症状：在多发性硬化患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、注意力损害。

其他症状

膀胱功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿猪留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。

并发症

多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病的机制是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。

检查诊断

诊断原则

①从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。②起病年龄在10~50岁之间。③有缓解与复发交替的病史，每次发作持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上。④可排除其他病因。如符合以上四项，可诊断为“临床确诊的多发性硬化”；如①、②中缺少一项，可诊断为“临床可能的多发性硬化”；如仅为一个发病部位，首次发作，诊断为“临床可疑的多发性硬化”。

检查项目

1. 脑脊液（CSF）检查

• 脑脊液单个核细胞数：轻度增高或正常，一般在15x10/L 以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过 50x10/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。

• IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为中枢神经系统内合成，是CSF重要的免疫学检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，约70%以上MS患者增高；②CSF-IgG寡克隆区带（OB）：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如，且OB检测需用等电聚焦法检测方视为有效。

1. 诱发电位：包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP）等，50%~90%的MS患者可有一项或多项异常。

2. MRI检查：分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部，视神经可见水肿增粗；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T₁低信号及T₂高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。

诊断标准

1. 成人MS：使用2017年Mc Donald MS诊断标准，其适合于典型发作MS的诊断。

1. 儿童 MS：儿童MS中95%为RRMS，80%与成人MS特点相似，其MRI相关空间多发、时间多发标准同样适用；但约15%~20%的儿童MS，尤其是小于11岁的患儿，疾病首次发作类似于急性脑病或急性播散性脑脊髓炎（ADEM）过程，所有MS患儿中约10%~15%可有长节段脊髓炎的表现，推荐对患儿进行动态MRI随访，当观察到新的、非ADEM样发作方可诊断。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体在儿童MS检出率高于成人MS。

2. 临床孤立综合征（clinical isolated syndrome,CIS），为因首次发生的中板神经系统脱髓鞘事件所导致的一组临床综合征，临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后症状体征（通常不包括脑于脑炎以外的其他脑炎），亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力、大小便障碍等；病灶特点表现为时间上的孤立且临床症状持续24小时以上。

3. 放射学孤立综合征（RIS）：患者无神经系统表现或其他明确解释，MRI中出现强烈提示MS的表现时，可考虑为RIS。多数专家认为需要临床受累才能诊断MS，而一旦发生典型RIS，既往时间和空间多发性的MRI证据即能够支持MS的诊断。大约1/3RIS患者发病后5年内能够诊断MS，通常为RRMS。

鉴别诊断

1. 血管病：多发腔隙性脑梗死、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传的脑动脉病、各种原因造成的血管炎、脊髓硬脊膜动静脉瘘和动静脉畸形等，需通过活检、血管造影等鉴别。

2. 感染：包括菜姆病、HIV、结核、梅毒、Whipple病、热带痉挛性截瘫等，可结合病史其他系统伴随表现、病原学检查、脑脊液实验室检验结果等进行鉴别。

3. 代谢性/中毒性：脑桥中央髓鞘溶解、Wernicke脑病、亚急性脊髓联合变性、放射性脑病、缺氧性脑病、CO中毒、药物中毒等。

4. 先天和遗传性疾病：脑白质营养不良、脊髓小脑变性、Friedreich共济失调、Arnold-Chiari畸形、线粒体病可通过临床特点和基因检测协诊。

5. 肿瘤相关：原发中枢神经系统淋巴瘤、大脑胶质瘤病、脊髓肿瘤等，此类疾病临床及影像表现可与MS相似，必要时需通过活检进一步鉴别。

治疗

治疗原则

多发性硬化的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗即疾病修饰治疗、对症治疗和康复治疗。急性期治疗以减轻症状、尽快减轻神经功能缺失、残疾程度为主。疾病调节治疗以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾累积及提高生存质量为主。

临床治疗

急性发作期治疗

1. 大剂量甲泼尼龙冲击治疗是MS急性发作期的首选治疗方案，短期内能促进急性发病MS患者的神经功能恢复。治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用。在激素减量过程中病情再次加重或出现新的体征和（或）出现新的MRI病灶，可再次使用甲泼尼龙冲击治疗。任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益，并且可能导致严重不良反应。激素治疗的常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松，股骨头坏死等。

2. 对激素治疗无效者和处于妊娠或产后阶段的患者，可选择静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换治疗。血浆置换为二线治疗，对既往无残疾的急性重症MS患者有一定治疗效果，急性重症或对激素治疗无效者可于起病2~3周内应用5~7天的血浆置换。IVIG作为一种备选治疗手段，连续用5 天为1个疗程，5天后如果没有疗效则不建议患者继续使用；如果有疗效且疗效明显时，可继续每周使用1天，连用34周。

3. 注意鉴别假复发：假复发是指在感染或其他导致体温升高的状态、压力或疲劳下出现神经系统异常症状，但查体无新体征、影像学检查无客观病灶的现象。典型假复发症状一般持续＜24小时，但个别情况下（如感染未控制、持续处于高温状态、长时间 压力较大和长期睡眠剥夺等），也可持续超过24小时。 治疗上除消除引起假复发的诱因外，无须其他治疗。

疾病免疫修饰治疗

针对不同时期的MS病理特点，应用疾病修饰药物（DMDs）进行长期治疗。对复发型MS，目标在于抑制和调节免疫，控制炎症，减少复发；对进展型MS，一方面要控制复发，一方面神经保护和神经修复可能有效。

1. 复发型MS：一线DMDs包括β-干扰素和醋酸格拉默。对疾病活动性较高或对一线DMDs治疗效果不佳的患者，可选用二线DMDs治疗，包括那他珠单抗和米托蒽醌。

• β-干扰素（IFN-β） ： 能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统。包括IFN-βla 和IFN-β1b两类重组制剂。常见不良反应为流感样症状如疲倦、寒战、发热、肌肉疼痛、出汗及注射部位红肿、疼痛，大多数症状可逐渐消失，采用逐渐增量的方法可减少流感样症状的发生，睡前注射或注射前服用非留体类抗炎药可减轻流感样症状。IFN-β禁用于妊娠或哺乳期妇女。

• 醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物，可能通过激活其反应性Th2细胞，促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受而发挥抗炎作用。用于治疗RR-MS患者。此药耐受性较好，但可引起局部注射反应，包括红肿、硬结、压痛、发热、瘙痒。

• 那他珠单抗：为重组α4-整合素（淋巴细胞表面的蛋白）单克隆抗体α4-整合素与其在血脑屏障内皮细胞上的配体血管细胞黏附分子1结合后淋巴细胞方可进人中枢神经系统，因此那他珠单抗能阻止激活的T细胞通过血脑屏障。因其增加进行性多灶性白质脑病发生的风险，通常被推荐用于对其他治疗效果不佳或不能耐受的患者。

• 米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。通过减少B淋巴细胞，抑制辅助性T淋巴细胞功能，促进抑制性T细胞的活性而发挥免疫抑制作用。用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者。常见副作用包括胃肠道反应、肝功能异常、脱发、感染、白细胞和血小板减少等，少见但严重的副作用包括心脏毒性和白血病，治疗期间需监测心脏功能、肝功能和血象。

1. 继发进展型MS：米托蒽醌被美国FDA批准用于治疗SP-MS的唯一药物，能延缓残疾进展。其他药物如环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。对不伴复发的 SP-MS，治疗手段较少。

2. 原发进展型MS：尚无有效的治疗药物，主要是对症治疗和康复治疗。β-干扰素及血浆置换治疗无效。环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。

3. 妊娠期和哺乳期治疗：对于MS患者，因妊娠期有雌激素的保护作用，故不反对患者妊娠，但应向患者明确告知除醋酸格拉默外，任何DMDs药物均不建议在妊娠期应用。

• 对于计划妊娠但复发风险较高患者，可使用醋酸格拉默或干扰素至确认妊娠前；对于计划妊娠但复发风险非常高的患者，可考虑整个妊娠期间应用醋酸拉默或干扰素。

• 对于病情持续高度活跃的患者，建议延迟妊娠；坚持妊娠或计划外妊娠患者，在充分讨论潜在风险后，可考虑整个孕期使用那他珠单抗；若能在末次输液至分娩4个月定期严格随访的患者，阿伦珠单抗亦可作为计划妊娠而病情高度活跃患者的替代治疗。

• 哺乳期患者，由于其没有了雌激素的保护，有可能进入疾病较为活跃阶段，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始疾病修正治 疗，以预防复发。

对症治疗

1. 疲劳：药物治疗常用金刚烷胺或莫达非尼，早晨服用。职业治疗、物理治疗、心理干预及睡眠调节可能有一定作用。

2. 行走困难：中枢性钾通道拮抗剂达方吡啶，是一种能阻断神经纤维表面的钾离子通道的缓释制剂，2010年被美国FDA批准用来改善各种类型MS患者的行走能力。常见不良反应包括泌尿道感染失眠、头痛、恶心、背痛、灼热感、消化不良、鼻部及喉部刺痛等。

3. 膀胱功能障碍：可使用抗胆碱药物解除尿道痉挛、改善储尿功能，如索利那新、托特罗定、非索罗定、奥昔布宁，此外行为于预亦有一定效果。尿液排空功能障碍患者，可间断导尿，3 ~4 次/日。混合性膀胱功能障碍患者，除间断导尿外，可联合抗胆碱药物或抗痉挛药物治疗，如巴氯芬、多沙唑嗪、坦索罗辛等。

4. 疼痛：对急性疼痛如莱尔米特征，卡马西平或苯妥英钠可能有效。度洛西汀和普瑞巴林对神经病理性疼痛可能有效。对慢性疼痛如痉挛性疼痛，可选用巴氯芬或替扎尼定治疗。加巴喷丁和阿米替林对感觉异常如烧灼感、紧束感、瘙痒感可能有效。配穿加压长袜或手套对缓解感觉异常可能也有一定效果。

5. 认知障碍：仍缺乏疗效肯定的治疗方法。可应用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐和认知康复治疗。

6. 抑郁：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物。心理治疗也有一定效果。

7. 其他症状：如男性患者勃起功能障碍可选用西地那非治疗。眩晕症状可选择美克洛嗪、昂丹司琼或东茛菪碱治疗。

8. 震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物治疗。

康复治疗

对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练。在对疾病的认识上，医务工作者应耐心对患者及亲属进行宣教指导，强调早期干预、早期治疗的必要性，合理交代病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。

预防

医务工作者应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，作息规律，适量运动，补充维生素D等。

预后

急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难以预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、单病灶起病、临床表现视觉或感觉障碍、最初2~5年的低复发率等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20~30年，少数可于数年内死亡。

历史

对MS临床表现和发病机制的认识和演变

• 最早记载的可能MS病例可追溯到1421年一个名为Saint Lidwina Van Schiedam的15岁女孩。

• 最详细全面的记载应该是Augustus D’Este公爵的日记。

• 1824年医学文献上首次报道MS病例，Charles Ollivierd’Angers发表了关于脊髓疾病的专著，报道了1例20岁男性患者出现一过性手部无力，继之出现双腿无力、腿部感觉缺失、笨拙和尿猪留，最终进展为严重神经功能功能障碍。Charles Ollivierd’Angers认为其可能是继发于感染后脊髓炎。

• 有人认为法国病理解剖学教授Jean Cruveilhier是提出MS病理解剖学报告的第一人。

• 德国Valentiner1856年报道了若干MS例的临床及病理解剖资料，首次指出病情自然缓解是MS的重要临床特点，把眼球震颤列为MS的重要体征。

• 早期最清晰地对临床与病理学改变进行综合报道的是来自德国病理学家Friedrich von Frerichs。Friedrich von Frerichs是根据临床表现对存活患者做出诊断并在多年后经尸体解剖证实的第一人。

• 来自德国的医生Ernst Leyden报道了34例患者并总结出学者认同的MS性别与年龄的分布特点，提出该病可能与遗传因素有关。

• Karl Fromman首次报道了病变内脱髓鞘病理改变。

• 完成对MS本质的认识和发展到新一个阶段的是法国著名的神经病学家JeanMartin Charcot，Charcot一生收集了34例MS病例，提出了MS临床诊断标准，首次清晰地描述了MS病理组织学特点（如髓鞘脱失、轴突保存完整、神经胶质纤维增生、脂肪吞噬细胞聚集和小血管壁增厚等）提出发病之前的急性疾病如伤寒、霍乱、天花及精神紧张等与发病有关，为MS研究做出了卓越的贡献。

• 1930~1939年间有学者研究发现采用中枢神经系统组织分离的狂犬病疫苗免疫实验动物可出现与急性MS病理改变相似的疾病，从而建立了MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。纽约Rockefeller研究所的ThomasRivers指出，通过多次注射无病毒的全髓鞘提取物可引起 EAE，EAE动物模型的成功在MS研究史上是一个里程碑，由此促使MS作为自身免疫疾病概念的形成，确立了MS发病机制为针对中枢神经髓鞘碱性磷酸蛋白的自身免疫攻击。

研究进展

2023年有研究表明，MS患者数量近年来不断增加，其病机复杂，尚无临床治愈方法，中药联合干细胞移植的强强联合显示出良好的临床前治疗效果，作用机制主要包括抑制干细胞凋亡、促进干细胞向神经细胞和少突胶质细胞分化、改善血脑障通透性、减轻炎症反应和促进髓销再生等。