红斑狼疮 （一种自身免疫性结缔组织病）

简介

病情较轻的如皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），主要累及皮肤，根据患者临床表现和组织病理学特点可分为急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）和慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）。

病情较重的如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），可累及全身系统，如皮肤与黏膜、肌肉关节、肾脏、心血管、肺部、神经系统、消化系统、血液系统、眼部等，临床症状多样，早期症状往往不典型，可反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体。

LE确切的病因尚不十分清楚，可能与遗传、感染、药物、理化因素、性激素等多种因素有关。根据患者临床表现、免疫学检查、病理学检查明确诊断及及判断病情。

CLE一般采用“阶梯式治疗”，即根据患者病情，选择适当的治疗方法，包括非药物干预、局部治疗、系统治疗和其他系统治疗。皮损经治疗多能消退，部分CCLE可遗留萎缩性瘢痕和色素沉着或脱失，个别盘状红斑狼疮（DLE）患者皮损可长期存在。

SLE主要是急性期积极用药物诱导缓解，尽快控制病情活动；病情缓解后调整用药，并维持缓解治疗使其保持缓解状态，保护重要脏器功能并减少药物副作用。并重视伴发疾病的治疗。随着早期诊断方法的增多和SLE治疗水平的提高，SLE的预后已明显改善。但如果不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。

分型

红斑狼疮主要分为皮肤型红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE），此外，还有一些特殊类型红斑狼疮，如新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮（DILE）和不完全型红斑狼疮（ILE）。

皮肤型红斑狼疮

CLE病变主要累及皮肤。CLE根据患者临床表现和组织病理学特点可分为①急性皮肤型红斑狼疮（ACLE），包括局限性和泛发性；②亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE），包括环形红斑型和丘疹鳞屑型；③慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE），包括局限性和播散性盘状红斑狼疮（DLE）、疣状红斑狼疮（VLE）、肿胀性红斑狼疮（LET）、深在性红斑狼疮（LEP）、冻疮样红斑狼疮（CHLE）、Blaschko线状红斑狼疮（BBLE）。

系统性红斑狼疮

是一种可累及全身各脏器的红斑狼疮，临床上常存在多系统受累表现，血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。

特殊类型红斑狼疮

新生儿红斑狼疮

该病是由母亲体内自身抗体（主要为抗Ro/SSA或/和抗La/SSB抗体）经胎盘转移给婴儿所致，多见于出生后几周的女婴，患儿母亲可以是SLE患者，也可以是其他结缔组织病患者。

药物性红斑狼疮

是由于服用某些药物后出现类似于自发性SLE表现的一种综合征。

不完全型红斑狼疮

是指患者具有SLE样临床表现和自身免疫的迹象，但尚未达到四项或四项以上SLE分类标准的一种疾病状态。

病因

LE确切的病因和发病机制尚不十分清楚，认为其发生发展是多因素、多机制共同作用的结果。

致病原因

遗传

LE发病有家族性，患者亲属患病率是一般人群患病率的20倍左右，同卵双胞胎发病一致率远高于异卵双胞胎。这些均说明遗传在LE中发挥着重要作用。

感染

大量研究表明，LE发生、发展可能与病毒、细菌感染有关。主要涉及EB病毒等慢病毒、金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠克雷伯菌、结核杆菌等。

药物

已知的可诱发LE的药物多达八十多种，包括确定可引起LE的药物，如肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼等；可能引起该病的药物，如柳氮磺吡啶、特比萘芬、青霉胺、氯金酸钠、青霉素、链霉素等；生物制剂如重组人白细胞介素（IL-2）、依那西普、英夫利昔单抗等。

理化因素

• 紫外线是诱发和加重LE较肯定的环境因素之一，SLE患者病程中因接受日光照射而激发或加重病情者高达60%。

• 工农业生产及生活中可接触到的某些化学物质，如肼、联氨、芳香胺、重金属等与LE的发生也有一定相关性。

性激素

LE多见于育龄期妇女，妊娠、分娩、口服避孕药可诱发或加重病情。动物实验证明雌激素可使狼疮模型鼠病加重，而雄激素则可缓解其病情。这些均说明性激素与LE发病有密切关系。

其他

有研究发现抑郁、人种等因素与LE发病有关。

发病机制

遗传学机制

已明确的与SLE相关的易感基因医不少于30个，包括HLA-DR3、STAT4、TRF5等。不同人种间可能具有相同或不同的易感基因，中国学者发现了5个与汉族人群发病密切相关的易感基因ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1。

表观遗传学机制

大量研究表明表观遗传机制在LE发病中发挥着重要作用。普鲁卡因胺、肼屈嗪可通过降低DNA甲基转移酶（DNMT）水平，抑制DNA甲基化，诱导药物性狼疮。SLE患者T细胞中一些自身免疫相关基因的调控序列甲基化水平低下，导致其基因过度表达，参与SLE发病。

由于女性SLE患者T细胞DNA低甲基化使原来已经灭活的一条X染色体被重新激活，从而使X染色体上编码的CD40L等基因过度表达，刺激B细胞产生大量自身抗体，诱导LE发病，这可能是女性容易患LE的重要分子机制。除DNA甲基化异常外，组蛋白修饰及microRNAs异常也参与SLE发病过程。

免疫学机制

有研究证明，感染可能通过结构或功能上的模拟效应诱导交叉反应性自身抗体或自身反应性免疫细胞产生；某些药物如肼屈嗪、青霉素、异烟肼等可影响细胞免疫应答和自身抗原的免疫原性，诱发药物性红斑狼疮；而紫外线可通过改变皮肤组织中DNA的化学结构、诱导细胞凋亡和组织损伤、增加自身抗原的暴露、诱导炎症因子的释放等机制诱发自身免疫反应的发生。

LE患者存在多种免疫细胞和分子的异常，包括T细胞和B细胞活化异常、抑制性T细胞功能受损、循环B淋巴细胞多克隆活化产生大量自身抗体，并于自身抗原形成免疫复合物。同时单核-吞噬细胞系统清除免疫复合物功能减弱，补体系统缺锌和NK细胞功能失常。此外，Th1、Th2、Th7、Th17及Treg等效应T细胞的异常分化与活化在LE的发生、发展中也起着重要作用。

流行病学

SLE患病率地域差异较大，又由于研究设计、环境暴露、调查人群的位置和特征的差异性，全球范围内SLE的流行病学数据存在很大差异。

2023年，中国医学科学院皮肤病研究所的研究者首次采用金标准模型，纳入112项符合标准的研究来估算全球SLE发病率和患病率。结果显示，全球SLE年发病率估计为5.14（1.40~15.13）/10万人，每年新确诊患者为40万人，全球SLE患病率为43.70（15.87~108.92）/10万人，患患者口341万人。就不同地域而言，中国的预估SLE年发病率位居第4，为8.57（8.37 ~ 8.77）/10万人，前3位分别是波兰［81.84（80.33~83.51）/10万人］、美国［12.13（11.94~12.35）/10 万人］和巴巴多斯［10.37（2.01~36.46）/10万人］。

中国患者群以女性多见，尤其是20~40岁的育龄期女性，男女患病比为1∶10~12。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。

病理生理学

皮肤型红斑狼疮

各类型CLE组织病理学特征如下：

系统性红斑狼疮

SLE基本病理变化包括结缔组织黏液样水肿、纤维蛋白样变性和坏死性血管炎，可以出现于身体的任何器官，如：

• 皮肤：以基底膜带免疫球蛋白和/或补体的沉积（即狼疮带形成）为特征性表现。

• 肾脏：主要表现为肾小球毛细血管壁纤维蛋白样变性或局灶性坏死，内有透明血栓和苏木素小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）；或毛细血管袢基底膜分节状增厚，形成“钢丝圈”样损害。肾小球囊壁上皮细胞可增生形成新月体。晚期病理肾小球纤维组织增多，血管闭塞，甚或囊壁粘连而纤维化。国际肾脏病学会/肾脏病理学（ISN/RPS）和世界卫生组织（WHO）将狼疮性肾炎（LN）分为六型：Ⅰ型正常或微小病变型、Ⅱ型系膜增殖型、ⅡI型局灶节段增殖型、IV型弥漫增殖型、V型膜型、VI型肾小球硬化性。

• 心脏及心包结缔组织：发生纤维蛋白样变性伴淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和成纤维细胞的浸润。

• 肺：病变初起为肺小血管炎和小血管周围炎，以后波及肺间质和实质，为间质肺泡壁和毛细血管的纤维蛋白样变性、坏死和透明性变，伴有淋巴细胞和浆细胞浸润。

• 脾脏：常有包膜纤维增厚，滤泡增殖，红髓内浆细胞增多，中心动脉出现特殊纤维化。

临床表现

皮肤型红斑狼疮

急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）

常为SLE患者的皮肤表现，也有少数患者为单纯的ACLE皮损。多发生于中青年女性。局限型皮损限于颈部以上，典型表现为面颊和鼻背融合性水肿型红斑，即蝶形红斑（见图1）；泛发型多表现为全身对称分布的融合性小斑疹、丘疹，夹杂有紫癜样皮损，可发生于身体任何部位，口腔和鼻腔黏膜可见浅溃疡。

ACLE患者常伴有发热、乏力、纳差、口腔溃疡、关节痛、肺间质病变、浆膜炎、血液及肾脏受累等系统症状，如出现这些症状则提示为SLE，少数情况下可出现呼吸、循环功能障碍或神经精神症状。

亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）

根据皮疹特点可分为丘疹鳞屑型（见图2）和环形红斑型（见图3）。前者皮损近似于银屑病样，后者呈环形或多环形红斑表现。皮损好发于暴露部位如上背、肩、手臂伸侧、颈胸V形区，常伴光敏感。约50%的SCLE符合SLE分类标准。约20%的SCLE患者并发干燥综合征。环形红斑型比丘疹鳞屑型预后更好，丘疹鳞屑型更容易出现肾脏受累。

慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）

盘状红斑狼疮（DLE）

CLE中50%~85%是DLE，DLE也是CCLE中最常见的一型，好发于40~50岁中年人，男女比例为1:3。

DLE常发生于头皮、面部、耳部及口唇。典型表现为境界清楚的盘状红斑、斑块，表面黏着性鳞屑，剥离鳞屑可见其背面有毛囊角栓，外周色素沉着，中央色素减退、轻度萎缩（见图4），愈后可产生萎缩性瘢痕，发生于头皮、眉毛处的DLE可导致不可逆的瘢痕性脱发（见图5）。患者多无自觉症状，少数可有轻度瘙痒。

DLE分为局限型和泛发型，前者皮损仅限于头面颈部；后者皮损波及躯干和四肢，又称播散性DLE（DDLE）。约5%的DLE可发展为SLE。

疣状红斑狼疮（VLE）

较少见，常发生于上肢伸侧、手和面部，皮损肥厚呈疣状，类似角化棘皮瘤或肥厚性扁平苔癣。皮损表面覆盖有多层角质性白色黄色鳞屑（见图6）。在其他部位常有典型的DLE皮损。

肿胀性红斑狼疮（LET）

多发生于青年男性，皮损为多环状隆起性红斑或风团样斑块，表面光滑，无鳞屑和毛囊角栓（见图7）。好发于面部或肢体，明显的光敏感。

深在性红斑狼疮（LEP）

又称狼疮性脂膜炎，多见于女性，好发于面部、上肢（尤其三角肌部位）和臀部。皮损为境界清楚的皮下结节或斑块，表面皮肤正常或暗紫红色，极少破溃，可单发或多发，病程长，消退后可形成凹陷性瘢痕（见图8）。

冻疮样红斑狼疮（CHLE）

皮损多发生于寒冷而潮湿的环境，表现为面颊部、鼻背、耳郭、手足和膝肘部紫红色斑块（见图9）。该型多数患者有光敏感和雷诺现象。大部分患者缺乏冷球蛋白或冷凝集素的证据。

Blaschko线状红斑狼疮（BLLE）

是一种少见的特殊类型CLE，常发生于青少年，男女发病率类似。皮损多为沿Blaschko线分布的红斑、皮下结节或局限型非瘢痕性脱发（见图10），好发于头面部，常无明显自觉症状或偶有瘙痒，较少有光敏现象。

系统性红斑狼疮

SLE可累及多器官、多系统，临床表现多种多样，早期症状往往不典型。

皮肤与黏膜表现

SLE患者最常见的狼疮特异性皮损为ACLE，约70%的ACLE符合SLE诊断标准，蝶形红斑是SLE的特征性改变。SLE患者也可出现SCLE、DLE或CCLE样皮损。另外，10%~15%的SLE患者可发生黏膜损害，如红斑、糜烂、浅溃疡等，常在病情加重时发现。

脱发也为SLE一种常见特征，常表现为弥漫性脱发，可分为休止期脱发和狼疮发（又叫“羊毛发”），前者表现为累及整个头皮的明显脱发，病情缓解后可恢复（见图11）；后者表现为额部发线下降、发散乱、干燥、变细、脆弱、无光泽、容易拔脱及在头皮上方折断，以上改变在前发际线及头皮外周尤其明显。

光敏现象在SLE患者中出现率很高，日光暴晒可诱发或加重SLE。

全身表现

大多数疾病活动期患者出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见。可有疲倦、乏力、食欲缺乏、肌痛、体重下降等。

关节表现

关节病变常是SLE最早出现的症状，常出现对称性多关节疼痛、肿胀，部分伴有晨僵。长期激素治疗的患者可出现股骨头无菌性坏死、骨质疏松等并发症。肌痛和肌无力可见于部分SLE患者。

肾脏表现

肾脏损害是SLE最常见和最严重的内脏损害，也是SLE的主要死亡原因之一，50%~70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。

临床表现为尿检出现蛋白、红细胞、白细胞和/或管型，可出现水肿、高血压，病情进展后期可出现肾功能不全甚至尿毒症。有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水。

血液系统表现

活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和(或)血小板减少常见。其中10%属于直接抗人球蛋白试验（Coombs）试验阳性的溶血性贫血；血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者可有无痛性轻或中度淋巴结肿大，少数患者有脾大。

心血管表现

患者常出现心包炎、心包积液，也可出现心肌炎、心律失常、疣状心内膜炎、冠状动脉炎或粥样硬化。部分SLE患者可出现周围血管病变，如动脉炎或血栓性静脉炎等。

肺部表现

主要表现为干性胸膜炎或胸腔积液，病程长者可出现弥漫性间质性肺炎、肺萎缩，肺动脉高压，弥散性出血肺泡炎也是重症SLE表现之一，病情凶险，病死率高达50%以上。

精神、神经系统表现

是SLE疾病严重或活跃表现之一，轻者仅有偏头痛、情绪改变、记忆力减退或认知障碍，重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。

消化系统表现

可表现为食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻等，其中部分患者以上述症状为首发。少数患者可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻。此外，SLE还可出现失蛋白肠病和肝脏病变。

眼部表现

约15%患者有眼底病变，如视网膜出血、视网膜渗出、视盘水肿等，其原因是视网膜血管炎。另外，血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可在数日内致盲。

其他

抗磷脂综合征（APS）可以出现在SLE的活动期，其临床表现为动脉和(或)静脉血栓形成、反复的自发流产、血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体，不一定是APS，APS出现在SLE者为继发性APS。

有约30%的SLE患者有继发性干燥综合征（SSS）并存，表现为口干、眼干。有唾液腺和泪腺功能不全。

特殊类型红斑狼疮

新生儿红斑狼疮

皮损表现为环形红斑型SCLE样红斑（见图11）、完全或不完全性先天性房室传导阻滞，也可有血小板减少、溶血性贫血、白细胞减少、肝炎等系统症状。皮损通常在6个月内自动消失、不留瘢痕。严重房室传导阻滞者发生率低，预后差。

药物性红斑狼疮

多数患者症状轻，常有关节痛和肌痛，其次为胸膜炎、肺部异常及心包炎，面部红斑、口腔溃疡、脱发、肾脏及神经系统损害较少见。常伴有抗核抗体（ANA）阳性，但抗双链DNA（ds-DNA）抗体常阴性。大部分DILE为自限性，停用药后即可恢复，症状明显者需药物治疗。

不完全型红斑狼疮

患者具有SLE样临床表现和自身免疫的迹象，但尚未达到四项或四项以上SLE分类标准。

检查诊断

诊断原则

红斑狼疮主要根据患者临床表现、组织病理及免疫病理特征等多个方面进行诊断。

检查项目

常规检查及各系统特异性检查

血常规可表现为贫血、淋巴细胞和/或白细胞减少、血小板减少。约15%的患者Coombs为阳性。在疾病活动期常有血沉增快、补体下降、循环免疫复合物水平升高。部分患者类风湿因子可为阳性，可有丙种球蛋白升高、白蛋白/球蛋白比率倒置。

肾脏受累时尿常规检查可有蛋白尿、血尿、管型尿，24小时尿蛋白量定量是判断病情的重要指标之一。

有狼疮脑病者常有脑脊液压力及蛋白含量的升高，但细胞数、氯化物和葡萄糖水平多正常。

其他内脏器官受累时可出现相应的肺功能、胸部X线、心电图、超声、头部核磁共振和脑脊液等检查异常，如神经系统磁共振和CT有助于发现和治疗脑部的梗死性或出血性病灶；胸部高分辨CT有助于发现早期的肺间质性病变；超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高的敏感性，有助于早期诊断。

免疫学检查

对LE的诊断至关重要。主要有以下几种：

1. 抗核抗体（ANA）：有均质型、周边型、斑点型、核仁型等多种不同类型。95%以上的SLE患者ANA阳性，为最佳的SLE筛选试验，如多次阴性则SLE可能性不大。周边型为SLE所特异，均质型和斑点型对SLE无特异性，核仁型在SLE中不常见。

2. 抗双链DNA（ds-DNA）抗体：特异性96%~99%，敏感性50%~70%，阳性表明狼疮活动和肾病的高危性。

3. 抗盐水可提取物抗原（ENA）抗体：为一个抗体谱，主要包括以下几种自身抗体：

• 抗Sm抗体：是诊断SLE的标记抗体，特异性99%，但敏感性仅25%，有助于早期和不典型患者的诊断或回顾性诊断。

• 抗RNP抗体：阳性率40%，对SLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肺动脉高压相关。

• 抗Ro/SSA抗体：与SLE中出现光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低、平滑肌受累、新生儿狼疮等相关。

• 抗La/SSB抗体：与抗SSA抗体相关联，与继发干燥综合征有关，但阳性率低于抗Ro/SSA抗体。

• 抗rRNP抗体：往往提示有神经精神狼疮（NP-SLE）或其他重要。

1. 抗组蛋白抗体：药物引起的SLE患者90%以上的病例可发现此抗体，而在特异性SLE中发生率较低。

2. 抗增生性细胞核抗原（PCNA）抗体：少见，但在SLE中有高度特异性。

3. 抗磷脂抗体：包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β₂-糖蛋白1（β₂GPI）抗体、梅毒血清试验假阳性等针对自身不同磷脂成分的自身抗体。结合其特异的临床表现可诊断是否合并有继发性APS。

1. 抗红细胞膜抗体：现以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少，抗神经元抗体多见于NP-SLE。

2. 直接免疫荧光（DIF）检查：

• ACLE：可见皮损表皮与真皮交界处IgG、IgM、IgA和（或）补体C3呈颗粒状沉积，即DIF检查阳性，曝光部位阳性率为70%，非曝光部位阳性率为50%。

• SCLE：约60%的患者皮损处DIF检查阳性，即表皮与真皮交界处可见IgG和（或）C3呈颗粒状沉积。非皮损部位皮肤DIF阳性率约30%。

• DLE：阳性率为80%~90%。非皮损部位皮肤DIF一般为阴性。

1. 狼疮带实验（LBT）：对疑诊LE者皮损或非皮损处“正常”皮肤进行直接免疫荧光检查称为LBT。在皮肤的真皮-表皮连接处有局限性免疫球蛋白和补体沉积带即为LBT（+）。LBT特异性高，有助于LE的诊断及鉴别。“正常”皮肤LBT（+）高度提示SLE，有助于与DLE鉴别和确诊无皮损的SLE，尤其是无肾外表现的狼疮肾炎（LN）。

2. 补体：常用的有总补体（CH50）、C3和C4的检测。补体低下，尤其是C3低下常提示有SLE活动。C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现。

3. 其他：部分患者血清可出现RF，少数患者可出现抗中性粒细胞胞浆抗体。

病理学检查

对疾病的诊断、治疗和预后估计均有价值。各类型LE组织病理学特征见上文“病理生理学”项下。

诊断标准

CLE

诊断CLE主要根据各型的临床表现和组织病理学特征，如ACLE典型特征为蝶形红斑，病理检查示表皮萎缩、基底细胞液化变性等；SCLE有丘疹鳞屑型和环形红斑型，病理检查与DLE相似，但炎性浸润较浅且轻；CCLE患者大多为DLE，常有盘状红斑，病理检查示白皮角化过度、毛囊口扩张等。此外，还要结合免疫学检查如抗核抗体、抗双链DNA抗体等阳性综合判断。

SLE

21世纪后国内外普遍采用1997年美国风湿病学会（ACR）提出的SLE诊断标准（见表2），其敏感性和特异性分别为95%和85%。

而《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》推荐使用2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）或2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）制定的SLE分类标准对疑似SLE者进行诊断，与1997年的ACR标准相比，这两种诊断标准的敏感性稍高、特异性稍低，且仍需要在中国SLE患者中验证其适用性（诊断分类标准分别见表3、表4）。

1997年ACR推荐的SLE诊断分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。

2012年SLICC推荐的SLE诊断分类标准的17项中，若满足≥4项标准，至少有1项临床标准和1项免疫学标准，或活检证实狼疮肾炎，且同时存在ANA阳性或抗ds-DNA阳性，即可诊断 SLE。

2019年EULAR/ACR推荐的SLE诊断分类标准的21项中，若满足入围标准，则能够进入附加标准，再按照患者临床表现和免疫学权重积分进行评分，满足至少一条临床表现，排除药物、肿瘤、感染等可能解释疾病的因素，且总积分≥10分即可诊断 SLE。

病情判断

诊断明确后则要判定患者的病情严重程度及活动性，以便采取相应的治疗措施。一般来说，可以根据三方面来判定：疾病的活动性或急性发作，脏器功能状态和不可逆损伤，以及并发症。

疾病的活动性或急性发作

依据受累器官的部位和程度来进行判断。例如出现脑受累表明病情严重；出现肾病变者，其严重性又高于仅有发热、皮疹者，有肾功能不全者较仅有蛋白尿的狼疮肾炎为严重。狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE，包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、弥漫性肺泡出血、严重狼疮性肝炎和严重的血管炎。

有多种标准可用于进行疾病活动度评估。现用的标准有SLEDAI、SLAM、SIS、BILAG等。较为简明实用的为SLEDAI（见表5）。根据患者前10天内是否出现上述症状进行计分，凡总分≥10分者考虑疾病活动。

脏器功能状态和不可逆损伤

随着SLE病情反复发作，造成的组织损伤不断积累叠加，同时长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂引起的药物不良反应，均可导致不可逆的病变和脏器功能减退，其程度决定了狼疮患者的远期预后。

并发症

如动脉粥样硬化、感染、高血压、糖尿病往往使SLE病情加重，预后更差。

鉴别诊断

皮肤型红斑狼疮

ACLE应与玫瑰痤疮、药疹、皮肌炎和其他皮肤血管炎等鉴别；SCLE应与Sweet病、银屑病、环形红斑、离心性环状红等鉴别；DLE应与多形性日光疹、扁平苔藓、脂溢性皮炎等鉴别；不典型的CCLE应与环状肉芽肿、寻常狼疮、三期梅毒、光线性角化病、结节病、寻常疣和淋巴细胞浸润症等鉴别。列举如下：

玫瑰痤疮

好发于面中部，主要特征为持久性红斑与毛细血管扩张。通过血清自身抗体检测、皮损组织病理检查可鉴别诊断。

银屑病

典型表现为鳞屑性红斑或斑块，呈局限或广泛分布。通过病理组织学检查可鉴别诊断。

扁平苔癣

好发于四肢，也可泛发于全身。典型皮损为紫红色或紫蓝色多角形扁平丘疹，境界清楚，有蜡样光泽，Wickham呈阳性。通过病理组织学检查可鉴别诊断。

寻常疣

多由人乳头瘤病毒（HPV）感染所致，可发生于身体的任何部位，但以手部多见。典型皮损为灰褐色、棕色或皮色丘疹，表面粗糙，质地坚硬，呈乳头瘤状增生。通过病理组织学、HPV DNA检测可鉴别诊断。

系统性红斑狼疮

SLE存在多系统受累，每种临床表现均须与相应的各系统疾病相鉴别。SLE可出现多种自身抗体及不典型临床表现，尚须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别。有些药物如肼屈嗪等，如长期服用可引起类似SLE的表现（药物性狼疮），但极少有神经系统表现和肾炎，抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体阴性，血清补体常正常，可资鉴别。

系统性血管炎

系统性血管炎是血管壁或血管周围组织可发生炎症和坏死，患者可有发热、乏力、关节痛、头痛、咳嗽、血尿等症状，而此类表现也可能是SLE的表现之一，此外，SLE还可累及全身多系统及器官损害。根据患者临床表现及伴随症状、病理组织学等可鉴别。

血脂异常

可出现黄色瘤、早发性角膜环和眼底改变，以及脂质在血管内皮下沉积引起动脉粥样硬化，可能引起心脑血管和周围血管病变；而SLE引起的血脂异常和免疫炎症反应有关，自身抗体与肝素结合，抑制脂蛋白酶活性，减慢极低密度脂蛋白清除。根据患者临床表现、自身抗体检查、病理组织学检查等可进行鉴别。

类风湿关节炎

以对称性双手、腕、足等多关节肿痛为首发表现，实验室检查见类风湿因子（RF）阳性、血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）增高，而SLE部分患者也有类似表现。但SLE关节病变一般为非侵蚀性，且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、皮疹、蛋白尿等较突出，且ANA抗体、抗ds-DNA抗体等阳性。

治疗

皮肤型红斑狼疮

CLE治疗一般采用“阶梯式治疗”，即根据患者病情，选择适当的治疗方法，主要包括非药物干预、局部治疗和系统治疗。

非药物干预

应重视对患者的教育，包括正确认识疾病、做好长期治疗的准备、积极配合医生、定期随访等。此外，还应避免不良刺激，包括防晒、防寒、戒烟、避免外伤等；注意补充维生素D，尽量避免高盐饮食及光敏性食物，慎用光敏性药物。

局部治疗

糖皮质激素

外用糖皮质激素是广泛采用的治疗手段之一。根据皮损部位及类型选用外用糖皮质激素。皮肤薄嫩处选择弱或中效制剂，肥厚及疣状皮损选用强效或超强效制剂，亦可采用皮损内注射糖皮质激素。为减少不良反应，外用糖皮质激素的疗程不宜过长，特别是强效及超强效糖皮质激素连续外用一般不应超过2周，如需更长疗程可考虑间断重复使用。

钙调磷酸酶抑制剂

如他克莫司软膏和吡美莫司软膏，对SCLE、ACLE有一定疗效，对DLE疗效略差。

维A酸类制剂

如他扎罗汀凝胶和维A酸乳膏等，可用于角化明显的DLE。

系统治疗

主要用于皮损较广泛或伴有全身症状者。

抗疟药

是系统治疗的一线用药，对DLE、LET、SCLE的有效率可达80%以上。主要药物有羟氯喹，年龄低于6岁的儿童禁用。建议妊娠期患者持续使用羟氯喹治疗。羟氯喹主要不良反应是眼底病变，长期服用者应定期进行眼底检查。有心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。

糖皮质激素

DDLE、顽固的DLE、ACLE及部分SCLE需要系统共使用糖皮质激素治疗，对于成人患者推荐与羟氯喹联合使用。一般选用中小剂量，如泼尼松0.5mg/（kg·d），病情控制后缓慢递减并尽早停用。对于无系统受累的CLE患者不推荐用糖皮质激素长期维持治疗。诊断为SLE者，参照下文SLE的治疗。

免疫抑制剂

此类药物较少用于CLE患者，主要在常规药物疗效不佳时应用。可选用甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，一般与羟氯喹联合使用，使用过程中应注意观察疗效及不良反应并及时调整用药。对于不伴有系统受累的CLE患者，不推荐使用硫唑嘌呤、环孢素及环磷酰胺。

其他系统治疗

沙利度胺

可用于治疗复发或难治性CLE，推荐与羟氯喹联合使用。少数患者服用沙利度胺可出现周围神经病变的症状，一旦出现应立即停用，以避免损害加重甚至不可逆。因沙利度胺可致胎儿畸形，孕妇和哺乳期妇女及1年内有生育意向的患者禁用。

氨苯砜

主要用于大疱性红斑狼疮的治疗，也用于常规治疗效果不理想的DLE和SCLE。推荐与羟氯喹联合使用。氨苯砜治疗前建议进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性剂HLA-B*13:01基因检测。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者慎用氨苯砜，以避免发生急性溶血反应；对携带HLA-B*13:01等位基因的个体不建议予氨苯砜治疗，以避免氨苯砜综合征的发生。

维A酸类

主要用于CCLE的治疗，尤其对VLE的疗效肯定。常用药物如阿维A、异维A酸。维A酸类药物为脂溶性，进餐时服药可促进吸收，治疗2~4周可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量，疗程一般为数周至数月，用药期间应注意监测肝功能及血脂水平。维A酸类药物具有明确致畸作用，计划妊娠或妊娠期女性禁用。异维A酸停药3个月以后可妊娠，阿维A停药至少2年以上方可妊娠。

系统性红斑狼疮

SLE尚不能根治，治疗应个体化，但经合理治疗后可以达到长期缓解。肾上腺皮质激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗方案。

治疗原则主要是急性期积极用药物诱导缓解，尽快控制病情活动；病情缓解后调整用药，并维持缓解治疗使其保持缓解状态，保护重要脏器功能并减少药物副作用。并重视伴发疾病的治疗，包括动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松等。此外，对患者及家属的教育也甚为重要。

一般治疗

• 进行心理治疗，使患者对疾病树立乐观情绪；

• 急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性患者可适当工作，但注意勿过劳；

• 及早发现和治疗感染；

• 避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等；

• 避免强阳光暴晒和紫外线照射；

• 缓解期才可作防疫注射，但尽可能不用活疫苗。

对症治疗

对发热及关节痛者可辅以非甾体类抗炎药，对有高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松等者应予相应的治疗。对于SLE神经精神症状可给予相应的降颅内压、抗癫痫、抗抑郁等治疗。

药物治疗

糖皮质激素

激素在治疗SLE中发挥着至关重要的作用，是SLE诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐的控制SLE病情的基础药物。对SLE患者，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，并应根据病情活动度、用药时间长短，以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与用法。

轻度活动的SLE患者

一般不需要采用激素治疗，当羟氯喹或非甾体抗炎药不能控制病情时，可考虑使用小剂量激素（泼尼松≤10mg/d或等效剂量的其他激素）来控制疾病。

中度活动的SLE患者

推荐使用中等剂量的激素（0.5~1mg/kg）泼尼松或等效剂量的其他激素进行治疗。中等剂量激素难以快速控制病情的中度SLE患者，在适当增加激素剂量的基础上，可联合使用免疫抑制剂，以减少激素的累积使用剂量，降低发生长期不良反应的风险。

重度活动的SLE患者

推荐使用标准剂量的激素（1mg/kg泼尼松或等效剂量的其他激素）联合免疫抑制剂进行治疗，待病情稳定后调整激素用量。同时，对病情严重的SLE患者，必要时可使用激素冲击治疗。

狼疮危象的SLE患者

推荐使用激素冲击治疗联合免疫抑制剂进行治疗。激素冲击治疗为甲泼尼龙500~1000mg，静脉滴注每天1次，连用3~5天为1疗程，疗程间隔5~30d。冲击治疗后改口服泼尼松或等效剂量的其他激素，通常治疗时间为4~8周，但具体疗程应视病情而定。与常规剂量的激素治疗相比，冲击治疗可使疾病快速得到控制，而不良反应发生率并未显著增加。

免疫抑制剂

对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者，或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂。伴有脏器受累者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂。

免疫抑制剂可降低激素的累积使用量及预防疾病复发。大多数SLE患者，尤其是在病情活动时需选用免疫抑制剂联合治疗，加用免疫抑制剂有利于更好地控制SLE活动，保护重要脏器功能，减少复发，以及减少长期激素的需要量和副作用。

常用免疫抑制剂有环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素等。在有重要脏器受累的SLE患者中，诱导缓解期建议首选环磷酰胺（CTX）或吗替麦考酚酯（MMF）治疗，如无明显副作用，建议至少应用6个月以上。在维持治疗中，可根据病情选择1~2种免疫抑制剂长期维持，认为羟氯喹应作为SLE的背景治疗，可在诱导缓解和维持治疗中长期应用。

其他药物治疗

在病情危重或治疗困难病例，可根据临床情况选择静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、造血干细胞或间充质干细胞移植等。对于经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂贝利木单抗进行治疗。

合并抗磷脂综合征的治疗

需根据抗磷脂抗体滴度和临床情况，应用阿司匹林、华法林等抗栓药物治疗。对于反复血栓患者，可能需长期或终身抗凝。

辅助治疗

透析疗法与肾移植

晚期肾损害伴肾衰竭患者如一般情况尚好，可进行血液透析或腹膜透析，以改善氮质血症等情况。肾移植需在肾外损害静止时进行，用亲属肾做移植。

血浆置换

• 原理：除去机体特异性自身抗体、免疫复合物及参与非特异性炎症介质（如补体、C反应蛋白和纤维蛋白原等）。

• 适应证：一般在多脏器损害、激素疗效不明显、器质性脑病综合征、全血细胞减少及急进性肾炎等重症病例进行。

• 优缺点：该法对急重症SLE患者效果显著，但疗效持续时间短，且价格昂贵。

自体干细胞移植

主要用于难治性患者，其经自体干细胞移植后病情可以获得缓解或减轻。但目前不推荐作为常规的治疗方案，有条件者可根据患者情况选择应用。

缺血性骨坏死的治疗

疾病早期应尽量减少糖皮质激素的用量，保护关节不受各种重力，并可试用骨髓减压术，股骨头坏死的晚期患者需手术治疗。

预防

红斑狼疮的预防主要在于避免不良刺激，如注意防寒，避免日晒，避免过度疲劳，避免服用光敏物如四环素、磺胺等药物及芹菜、香菜等食物。外出时可使用广谱、高日光防护系数（SPF）的遮光剂，并加强物理预防措施，如穿长衣长裤、打伞、戴帽等。另外，对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如控制高血压、防治糖尿病和骨质疏松等。

预后

皮肤型红斑狼疮

CLE皮损经治疗多能消退，部分CCLE可遗留萎缩性瘢痕和色素沉着或脱失，个别DLE患者皮损可长期存在。新皮损出现或皮损加重往往提示病情活动。

CCLE与SCLE患者因无重要脏器受累，预后大多良好，ACLE患者的预后取决于重要脏器受累程度。

系统性红斑狼疮

随着早期诊断方法的增多和SLE治疗水平的提高，SLE的预后已明显改善。SLE患者的生存期已从20世纪50年代50%的4年生存率提高至80%的15年生存率；10年存活率也已达到90%以上。

急性期患者的死亡原因主要是SLE造成的多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮、肺动脉高压和急进性狼疮肾炎者；慢性肾功能不全和药物（尤其是长期使用大剂量激素）的不良反应，冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。

历史

发现史

红斑狼疮在中国古代医学文献中没有确切的同义病名，但从红斑狼疮的主要临床表现来看，可在中国医学文献中查到类似记载。早在东汉时期，张仲景著的《金阙要论》记载了“面赤斑斑如锦纹”“面目青”“身痛如被杖”，描述了面部有红斑及全身疼痛等表现。《诸病源候论》记载：“温病始发，出于肌肤，斑烂隐疹，如锦纹也。”与红斑狼疮急性期高热伴有红斑皮疹相近。

13世纪，Rogerius Frugardi提出以“狼疮”（lupus，拉丁语为狼）这一术语来描述面部皮肤侵蚀性溃疡损害。

19世纪，Biett提出了“离心性红斑”的概念，1851年，Biett的学生Cazenave首次正式应用“红斑狼疮”这一术语来描述一组具有面部侵蚀性溃疡性损害的年轻女性患者。

1872年，Kaposi指出该病不仅有皮肤的局限病变，更可有各种各样的全身症状，甚至危及生命，提出该病分为两种类型，即盘状和播散型。随后对红斑狼疮的全身型便称为“急性播散型红斑狼疮”。

20世纪初，临床学家们相继发现了“急性播散型红斑狼疮”的血管病变、心内膜炎、脾脏洋葱皮样改变、肾脏损害、脑部、脊髓受累和精神异常等，从而使得SLE正式进入内科学。在SLE作为一个全身性疾病，对其认识逐步深入后，人们逐渐认识到心、肺、神经系统、肾脏、消化系统和淋巴系统等多系统和多器官均可受累。

近代中国最早的SLE病例报告系1928年由Brown CF所报道，刊登于当年的《The China MedicalJournal)上。

治疗史

LE的治疗进展初期是非常缓慢的。1894年，Payne首先报道应用奎宁治疗红斑狼疮有效，4年后应用水杨酸盐结合奎宁治疗也认为有所裨益。直到20世纪中叶，Hench发现肾上腺皮质激素有效，才使得SLE的治疗取得突破性进展。

研究史

1948年，Hargraves在SLE患者的骨髓细胞中发现一些含有“特殊的染紫色的无结构的球状体”，被称之为狼疮细胞，自此人们开始了SLE病因和发病机制的研究。随后，具有更高临床价值的抗核抗体（ANA）的发现，使SLE研究进入了自身抗体的新时代。

SLE动物模型—新西兰黑鼠/白鼠的F1杂种鼠的建立是现代SLE研究的一个里程碑，基于狼疮鼠研究，人们逐渐认识了自身抗体形成的免疫发病机制、免疫耐受机制、肾小球肾炎的发生、性激素在病程中的致病作用等等。自21世纪初，SLE的家族聚集性，在单合子双胎中发生SLE的一致性、遗传标记和SLE的联系相继报道。

公共卫生

2004年5月，第七届国际狼疮大会与会代表倡导将每年的5月10日设立为“世界狼疮日”，其宗旨是提高对狼疮患者的健康服务水平，促进对狼疮病因及治疗方法的研究。

2022年11月6日，由中国医药卫生事业发展基金会主办、国家皮肤与免疫疾病临床研究中心提供学术支持、葛兰素史克（GSK）中国联合发起的"系统性红斑狼疮规范诊疗"项目在第五届进博会期间签署战略合作备忘录。项目将通过制定和实施统一标准，提高狼疮的诊疗与管理水平，以实现更早、更好的疾病管理，提升患者的整体生活质量。

"系统性红斑狼疮规范诊疗"项目计划于2023年发表《中国狼疮中心建设、管理与质控指导原则》，并在全国范围建立10家狼疮示范中心和50家狼疮认证中心；同时借助医院间互访和交流会、狼疮中心认证等形式，不断扩面下沉，形成由点及面的覆盖网络，从而提升中国狼疮整体诊疗水平。

研究进展

双氢青蒿素

21世纪后，多数研究表明，双氢青蒿素可以潜在抗SLE活性，对消退各种光敏性红斑皮损效果显著，能够改善关节痛等全身症状，对全细胞减少、贫血、血小板减少、血沉增快、减少尿蛋白、ds-DNA阳性、sm抗体阳性、病理检查阳性等指标均有不同程度的效果。双氢青蒿素用于治疗SLE已取得临床一期的安全性检验结果。但双氢青蒿素用于SLE治疗的临床研究仍处于起步阶段，还需进行大量的临床试验和深入的药效研究。

2019年6月17日，屠呦呦团队针对青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题，经过多年攻坚，在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破，提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案，并在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。

针对B淋巴细胞的靶向制剂

21世纪后，大多用于SLE治疗的生物制剂主要针对B淋巴细胞主，而在T淋巴细胞、干扰素和一些细胞因子的靶向生物制剂仍处于试验阶段。临床常用贝利木单抗和利妥昔单抗，但仅有贝利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准用于治疗SLE。

依帕珠单抗是针对人类B细胞CD22的单克隆抗体，不引起B细胞减少，有一定的安全性和良好的耐受性，对SLE的治疗有一定效果，但依帕珠单抗还处于临床试验阶段。

抗血液树突细胞抗原2（BDCA2）抗体

BDCA2抗体litifilimab是一种靶向BDCA2的单克隆抗体，2022年研究显示，用于治疗SLE的Ⅱ期临床试验疗效显著，但在SLE患者中的有效性和安全性未得到广泛研究。未来还需要更大规模的临床试验来确定litifilimab治疗SLE的有效性和安全性。

新型口服酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂

TYK2抑制剂deucravacitinib已获批用于重度斑块状银屑病的治疗，欧洲风湿病协会联盟2022年大会上公布了deucravacitinib治疗中重度SLE的Ⅱ期临床研究（NCT03252587）的阳性结果。该研究显示，deucravacitinib的耐受性良好，其安全性与在银屑病和银屑病关节炎的早期试验结果一致。未来deucravacitinib有望成为治疗SLE的重要药物。

CD32b/CD79b双靶点分子药物

2022年，CD32b/CD79b双靶点分子药物PRV⁃3279进入Ⅱ期临床试验，PRV⁃3279是一种人源化双亲和力再靶向蛋白，靶向B细胞表面蛋白CD32b和CD79b，双受体的同时结合可明显抑制B细胞的功能，减少自身抗体的产生。在之前完成的单次递增剂量Ⅰ期研究和多次递增剂量Ⅰb期研究（PREVAIL⁃1）中PRV⁃3279的耐受性良好。美国Provention Bio制药公司宣布启动评估 PRV ⁃3279治疗SLE有效性的Ⅱa 期临床试验PREVAIL⁃2（NCT05087628）。该研究在美国和中国香港开展，如果试验成功PRV⁃3279有望成为治疗SLE的新药物。