凝血酶 （一种促凝血药）

简介

该药有低热、过敏反应、支气管痉挛等不良反应，严重者应立即停药、对症治疗。凝血酶严禁注射，否则可导致血栓形成、局部坏死而危及生命；避免与酸、碱、重金属盐类混用；溶液状态的凝血酶迅速失活，故应现用现配。

该药为白色或类白色的冻干块状物或粉末，系从猪、牛血提取精制而成的无菌制剂，需密封，4℃~10℃保存。每1mL中含有500单位的0.9%氯化钠溶液可微显浑浊。主要成分为凝血酶原（凝血因子Ⅱ），含赋形剂甘氨酸。相关生物制品有人凝血酶原复合物等。凝血酶为医保甲类，人凝血酶原复合物为医保乙类。

医学用途

适应证

适用于结扎止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血；外伤、手术、口腔、耳、鼻、喉、泌尿、烧伤、骨科、神经外科、眼科、妇产科以及消化道等部位出血的止血。

用法用量

• 局部止血：用0.9%氯化钠注射液溶解该药，使成500~1000U/ml药液，喷雾或浇灌于创面。遇大量出血者，可用明胶海绵纱条或氧化纤维素吸着该药敷于创面，也可直接将该药粉末撒在创口上。

• 手术止血：以该药2000～10000U溶于0.9%氯化钠注射液中，内服或直接浇灌于伤口，4~6次/日或更多。

制剂与规格

凝血酶冻干粉：500单位（每1mg凝血酶的活力），1000单位，2000单位，4000单位，8000单位。

药理机制

该药为凝血机制中的关键酶，直接作用于血液凝固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，达到止血目的。该药还能促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合，是一种速效的局部止血药。

药代动力学

凝血酶在体内的主要形式是凝血酶原（因子II），由肝脏产生。正常人血浆中凝血酶原的浓度约为5-10 mg / dL。凝血酶原是一种糖蛋白，含糖量约为12％。

凝血酶原在体内被活化的因子X切割，释放活化肽并将凝血酶切割成轻链和重链，产生催化活性的α-凝血酶。 α-凝血酶由轻链（A链）（MW〜6,000）和重链（B链）（〜31,000）组成。这两条链通过一个二硫键连接。人凝血酶的B链由肽部分（MW 29,485）和三个天冬酰胺位点上具有N连接糖基化的碳水化合物部分（2334）组成。牛凝血酶含有1.7 ％葡糖胺，1.8％唾液酸，0.61％半乳糖和0.95％甘露糖。凝血酶还含有γ-羧基谷氨酰胺残基。这些修饰的谷氨酰残基是微粒体酶，维生素K依赖性羧化酶羧化的结果。γ-羧基谷氨酰残基对于负电荷磷脂表面的钙依赖性相互作用是必需的，对于凝血酶原向凝血酶的转化也是必不可少的。在体内，凝血酶原在磷脂膜的表面活化，所述磷脂膜结合氨基末端凝血酶原以及Va和Xa因子。活化起始缓慢，因为因子V本身是由最初的少量凝血酶激活。

在特定的储存条件下，α-凝血酶的自溶消化导致形成缺乏纤维蛋白溶解活性的β-纤维蛋白和γ-凝血酶，但保留一些除纤维蛋白原以外的抗肽底物和蛋白底物合成活性。 

风险与禁忌

不良反应

凝血酶偶尔可致过敏反应需及时停药；外科止血中应用该药曾有致低热反应、支气管痉挛的报道。

药物相互作用

• 抗菌药如青霉素、链霉素、磺胺类可与该药合用。

• 该药遇酸、碱、重金属发生反应而降效。

• 为提高上消化道出血的止血效果，宜先服一定量制酸剂中和胃酸后口服该药，或同时静脉给予抑酸剂。

• 该药还可用磷酸盐缓冲液（pH7.6）或冷牛奶溶解。如用阿拉伯胶、明胶、果糖胶、蜂蜜等配制成乳胶状溶液，可提高凝血酶的止血效果，并可适当减少该药用量。

特殊人群用药

• 孕妇用药：孕妇只在具有明显指征，病情必需时才能使用。

• 儿童用药：尚不明确。

• 哺乳期妇女用药：尚不明确。

禁忌症

对该药有过敏史者禁用。

注意事项

• 该药必须临用前配制，随即使用。

• 加温，遇酸、碱或重金属药品会使该药活力下降。

• 严禁注射，误入血管可导致血栓形成、局部坏死危及生命。

• 该药必须直接与创面接触，才能起止血作用。

历史

19世纪末期，凝血酶被苏格兰的生理学家发现并命名。1951年，凝血酶被纯化出来。20世纪中期，凝血酶开始应用于临床。美英日等国从牛血浆中分离出凝血酶应用于临床。

1950年，该药由USP（14）收载，BP（1951）年增补，日本药局方1951年收载。随着凝血酶研究的深入，USP（21)、BP（1980）和JP（10）均继续收载。中国药典1995年版起收载了凝血酶，2005年版起品名修订为凝血酶冻干粉。2009年8月17日，《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》发布，凝血酶作为促凝血药，剂型为外用冻干粉。

临床数据

• 2020年3月6日，北京天坛生物制品股份有限公司所属兰州兰生血液制品有限公司获国家药监局批准开展人凝血酶原复合物临床试验。结果显示，输注后能显著提升血友病B患者的凝血因子Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ水平、提高血友病B患者的凝血功能，改善血友病B患者的出血症状和体征，对血友病B患者具有良好的疗效、安全性。

• 2021年10月30日，泽璟制药宣布公司自主研发的外用重组人凝血酶的III 期临床试验取得成功。这是一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，具有高纯度和高止血活性的特点，同时具有无病毒污染风险、低免疫原性风险等特点，能够在有效止血的情况下，避免传统生化制品的安全性隐患，是目前国内唯一采用重组基因技术生产的人凝血酶开展III 期临床试验、并获得临床试验成功的产品。

使用情况

• 销售额：2022年，凝血酶在中国的销售额达18.36亿，是医院普遍应用的临床手术止血药物。中国国产凝血酶市场规模自2021年起开始高速增长，2022年样本医院销售额达1.2亿元。凝血酶冻干粉注射与外用剂型从2014年至今的总销售额，注射制剂为176.31亿、外用制剂为24.85亿。

• 其他用途：牛血浆凝血酶用于研究其对围产期大鼠脑室下区细胞和少突胶质细胞前体细胞增殖、分化和迁移的影响。它也被用于纤维蛋白降解检测，以测量纳豆激酶活性。

化学信息

参考资料

专利

• 2009年11月18日，董先智等人发明了一种纯化凝血酶的磁性亲和微球，于2010年6月2日获得专利。

• 2014年5月，FDA批准美国默沙东公司研制开发的 Vorapaxar （一种凝血酶受体蛋白酶激活受体拮抗剂），主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者。

• 2018年7月16日，热合满等人发明了一种蛇毒血凝酶的药物组合物。该药物组合物由0.00005%~0.0005%血凝酶组合物，其余是药物可接受的载体制备而成，该组合物作为在制备治疗血友病B(HaemophiliaB，凝血因子X缺乏）的药物中的应用。