重症肌无力 （慢性的神经肌肉疾病）

简介

神经肌肉接头由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成。神经末梢合成乙酰胆碱，通过突触囊泡释放入突触间隙。突触后膜上有许多褶皱，乙酰胆碱受体分布在这些褶皱的嵴上。乙酰胆碱与乙酰胆碱受体结合后，终板上阳离子通道开放，产生终板电位，引起肌纤维收缩。

Thomas Willis于1672年首次描述MG患者临床表现，即延髓肌、躯干肌无力及晨轻暮重现象。Jolly提出 "重症肌无力"于1899年被接受。

重症肌无力20~40岁女性发病率多于男性，40~60岁男性多见，多合并胸腺瘤，常常以受累肌肉活动后疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可缓解、“晨轻暮重”肌无力的临床表现，结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可做出诊断。治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。

分型

按发病年龄分型

按发病年龄及临床表现将重症肌无力分为成年型、儿童型、少年型。

成年型（Osserman分型）

根据临床表现及受累肌群，成年型可分为I眼肌型、IIA轻度全身型、IIB中度全身型、III急性重症型、IV迟发重症型、V肌萎缩型6型。

1. I眼肌型（15%~20%）：病变仅限于眼外肌，出现上睑下垂和复视。

1. IIA轻度全身型（30%）：可累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，无明显咽喉肌受累。

2. IIB中度全身型（25%）：四肢肌群受累明显，眼外肌麻痹，较明显的咽喉肌无力症状，如说话含糊不清吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力，但呼吸肌受累不明显。

3. III急性重症型（15%）：急性起病，常在数周内累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，肌无力严重，有重症肌无力危象，需做气管切开，死亡率较高。

4. IV迟发重症型（10%）：病程达2年以上，常由I、IIA、IIB型发展而来，症状同III型，常合并胸腺瘤，预后较差。

5. V肌萎缩型:少数患者肌无力伴肌萎缩。

儿童型

多数仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状，约1/4病例可自然缓解，约1/4病例累及全身骨骼肌，仅少数病例累及全身骨骼肌。分为新生儿型、先天性肌无力综合征。

1. 新生儿型：MG孕妇将AChR抗体IgG经胎盘传给胎儿，患儿出生后即哭声低、吸吮无力、肌张力低动作减少。

2. 先天性肌无力综合征：出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未患MG。

少年型

多在10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力。

病因

诱发因素

感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩。

致病因素

重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）及兰尼碱受体（RYR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及神经-肌肉接头信号传递。

另外，家族性重症肌无力的发现与人类白细胞抗原的密切关系提示重症肌无力的发病与遗传因素有关。

发病机制

主要由AChR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AChR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。AChR抗体是一种多克隆抗体，主要成分为IgG，10%为IgM。直接封闭抗体可以竞争性抑制ACh和AChR的结合；间接封闭抗体可以干扰ACh与AChR结合。细胞免疫在MG的发病中也发挥一定作用，MG患者周围血中辅助性T细胞增多，抑制性T细胞减少，造成B细胞活性增强而产生过量抗体。AChR抗体与AChR的结合还可以通过激活补体而使AChR降解和结构改变，导致突触后膜上的AChR数量减少。最终，神经-肌肉接头的传递功能发生障碍，当连续的神经冲动到来时，不能产生引起肌纤维收缩的动作电位，从而在临床上表现为易疲劳的肌无力。

流行病学

该病可见于任何年龄，小至数月，大至70~80岁，两个发病高峰：20~40岁女性多于男性，约3：2；40~60岁男性多见，多合并胸腺瘤，少数患者有家族史。

国际流行病学

全球患病率为（150~250）／百万，预估年发病率为（4~10）／百万。重症肌无力的发病率因年龄、性别、种族而异。据估计，重症肌无力影响全世界超过70万人，在美国约有36，000至60，000名患者。全球发病率估计范围为0.3/10万至2.8/10万。在欧洲国家，年发病率从0.4（挪威）到2.1（意大利）/10万不等。在澳大利亚发病率预计为1.9/10万。在亚洲，日本MG的发病率为0.69~0.87/10万，韩国发病率为0.69/10万。

中国流行病学

发病率约为0.68／10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年重症肌无力患病高达50％，构成第3个发病高峰，以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，中国70~74岁年龄组为高发人群。中国沿海地区MG发病率高于内陆地区。

病理学

1. 胸腺：80%的重症肌无力患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多;10%~20%合并胸腺瘤。

2. 神经-肌肉接头：突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解，其上AChR明显减少并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等。

3. 肌纤维：肌纤维有时可见肌纤维凝固坏死、肿胀，少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”，慢性病变可见肌萎缩。

临床表现

1. 受累骨骼肌病态疲劳：肌肉连续收缩后出现严重无力甚至瘫痪，休息后症状减轻。肌无力于下午或傍晚因劳累后加重，晨起或休息后减轻，此种波动现象称为“晨轻暮重”。

2. 受累肌的分布和表现：全身骨骼肌均可受累，多以脑神经支配的肌肉最先受累。肌无力常从一组肌群开始，范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌无力，如上睑下垂、斜视或复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌不受累。面部肌肉和口咽肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容；连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难；说话带鼻音、发音障碍。累及胸锁乳突肌时出现颈软、抬头困难，转颈、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，腱反射通常不受影响，感觉正常。

3. 重症肌无力危象：是指呼吸机受累时出现咳嗽无力、呼吸困难，需要呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生。心肌偶可受累，引起突然死亡，约10%的患者出现危象。

4. 胆碱酯酶抑制剂治疗有效。

5. 缓慢或亚急性起病，受凉、劳累后病情突然加重。整个病程波动，缓解与复发交替，晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持，少数可自然缓解。

检查诊断

诊断原则

在具有典型MG临床特征（波动性肌无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗后可以缓解）的基础上，结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可以作出诊断。另外，还应该进行胸腺CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤，并根据病史、症状、体征和其他免疫学检查明确是否合并其他自身免疫疾病。

检查项目

1. 血、尿、脑脊液检查正常，常规肌电图检查基本正常，神经传导速度正常。

2. 重复神经电刺激：常用的具有确诊价值的检查方法。采用低频和高频重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。应在停用新斯的明17小时后进行，否则易出现假阴性。

3. 单纤维肌电图（SFEMG）：通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，表现为间隔时间延长。

4. AChR抗体滴度的检测：对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85%以上全身型重症肌无力患者的血清中AChR抗体浓度明显升高，但眼肌型患者的AChR抗体升高不明显，且滴度高低与临床症状严重程度并不完全一致。

5. 胸腺CT、MRI检查：可发现胸腺增生和肥大。

6. 疲劳试验（Jolly试验）：嘱患者持续上视出现上睑下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复则为阳性。

7. 抗胆碱酯酶药物试验：包括新斯的明试验和腾喜龙试验，新斯的明试验是指新斯的明肌内注射，若20分钟后肌无力症状明显减轻为阳性；腾喜龙试验是使用腾龙静脉注射，观察20s，若无出汗、唾液增多等不良反应则追加，若1分钟内症状好转则为阳性，持续10分钟后又恢复原状。

8. 其他检查：5%重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，表现为T₃、T₄升高，部分患者抗核抗体和甲状腺抗体阳性。

鉴别诊断

1. Lambert-Eaton肌无力综合征：多见于男性，约2/3伴发癌肿，是一组自身免疫性疾病。表现为四肢近端肌无力，虽然活动后即感疲劳，但短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后又疲劳，脑神经支配的肌肉很少受累，且约半数患者伴有自主神经症状，出现口干、少汗、便秘、阳痿。

2. 肉毒杆菌中毒：多有肉毒杆菌中毒的流行病学史，肉毒杆菌在突触前膜阻碍了神经-肌肉接头的传递功能，表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪，新斯的明试验阴性。

3. 肌营养不良症：症状无波动，病情逐渐加重，肌萎缩明显，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。

4. 延髓麻痹：延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力表现，病情进行性加重无波动，疲劳试验及新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。

5. 多发性肌炎：四肢近端肌无力，多伴肌肉压痛，无晨轻暮重的波动现象，病情逐渐进展，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。

6. Miller-Fisher综合征：属于吉兰-巴雷综合征变异型，应与眼肌型MG相鉴别，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型；肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。

7. 脑神经麻痹（III、IV、V）：应与眼肌型MG相鉴别，一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。

8. 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：为免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。

9. 先天性肌无力综合征（CMS）：是一组罕见的由编码神经-肌肉接头结构及功能蛋白的基因突变所致神经-肌肉接头传递障碍的遗传性疾病。其临床表现异质性很大，多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。

治疗

药物治疗

1. 胆碱酯酶抑制剂：通过抑制胆碱酯酶，减少乙酰胆碱的水解而减轻肌无力症状，主要药物为溴吡斯的明，可加用辅助药物如氯化钾、麻黄碱等加强胆碱酯酶抑制剂的作用。

2. 肾上腺皮质激素：可用甲泼尼龙、地塞米松等，可以抑制自身免疫反应，减少AChR抗体的生成，适用于各种类型的重症肌无力。其中冲击疗法适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者。但大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至出现危象。另一种服用方法是小剂量递增法，可以避免用药初期病情加重。但长期应用激素者应注意激素的不良反应如：胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨质酥松等。

3. 免疫抑制治疗：适用于对肾上腺皮质激素疗效不佳或不能耐受，或因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用肾上腺皮质激素者。如硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等。禁用和慎用：氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏菌素、巴龙霉素等可加重神经-肌肉接头传递障碍类药物；奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性；另外吗啡、地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等药物也应禁用或慎用。

胸腺治疗

1. 胸腺切除：适用于胸腺肥大和高AChR抗体效价者；伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者；年轻女性全身型重症肌无力患者以及对抗胆碱酯酶抑制剂治疗反应不满意者，70%术后症状缓解或治愈。

2. 胸腺放射治疗：对不适于做胸腺切除者可行胸腺深部Co放射治疗。

血浆置换

通过正常人血浆或血浆代用品置换血浆，可清除患者血浆中AChR抗体、补体和免疫复合物。仅适用于危象和难治性重症肌无力，起效快，持续时间短，仅维持1周至2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大。

大剂量静脉注射免疫球蛋白

外源性IgG可以干扰AChR抗体与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断，作为辅助治疗缓解病情。

危象的处理

危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命，须紧急抢救。危象分三种类型：

• 肌无力危象：为最常见的危象，疾病本身发展所致，多由于抗胆碱酯酶药量不足。注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断。

• 胆碱能危象：非常少见，由于抗胆碱酯酶药物过量引起，患者肌无力加重，并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及毒蕈碱样反应。可静脉注射腾喜龙2mg，如症状加重则应立即停用抗胆碱酯酶药物，待药物排除后可重新调整剂量。

• 反拗危象：由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难，腾喜龙试验无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药，对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量。

不论何种危象，均应注意确保呼吸道通畅，若早期处理病情无好转时，应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸；停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物，选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染；给予静脉药物治疗，如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白；必要时采用血浆置换。

MG合并妊娠

• 计划妊娠：应避免使用甲氨蝶呤等有致畸性的药物，建议停药后方可妊娠。

• 孕期：溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用。

• 分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。

难治性MG

可使用利妥昔单抗、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试进行胸腺切除。

预防

重症肌无力患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β－受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。

预后

重症肌无力患者一般预后良好，但危象的死亡率较高。经治疗，大多数轻中度症状的患者会获得完全缓解或实质性改善。完全缓解在重症病例中很少见，随着疾病发展经常发生一些变异，较少继续进展。重症肌无力患者的日常生活功能不受影响，或仅轻微影响，预期寿命不缩短。

历史

发现史

第一位MG患者被认为是美国弗吉尼亚州的领土上的首领Opechancanough，于1644年去世。这位酋长年轻时很强壮，在年老的日子里非常虚弱，无法行走，眼皮需在辅助下才可抬起。Thomas Willis于1672年首次描述MG患者临床表现，即延髓肌、躯干肌无力及晨轻暮重现象。Jolly提出 "重症肌无力"于1899年在柏林精神病学和神经病学学会会议上被接受。Wilhelm Erb在1879年描述了该疾病最重要的特征，眼球症状/体征和缓解/加重。

研究史

1868~1930，MG被认为是由毒物或微生物制剂引起的。Carl Weigert1901年在1例伴胸腺肿瘤的肌无力患者肌肉中发现淋巴细胞浸润，认为它们是胸腺肿瘤的转移，之后关于胸腺与疾病关联的出版物开始出现。1936年，Dale、Feldberg和Vogt的研究表明乙酰胆碱是神经-肌肉接头的递质。Donald Lindsley1935年最早将重复神经刺激用于MG的诊断。John Simpson1960年在爱丁堡的一次会议上提出MG是一种由抗终板受体抗体引起的自身免疫性疾病。1970年，Changeux分离到AChR。20世纪70年代初，Eric Stålberg等人研制了单纤维肌电图（Single Fiber EMG，SFEMG），并将其作为MG的重要诊断试验。

治疗史

1930年，作为一名重症肌无力患者，Dr.Harriet Edgeworth将麻黄碱用在自己身上，改善了肌无力症状，自此，麻黄碱开始使用。1934年，Mary Walker最初在一个肌无力患者中使用毒扁豆碱注射液并获得了疗效。后来，在药理学家Philip Hamill的建议下，她尝试了新斯的明，并获得成功。几周内，新斯的明被广泛使用。1950年使用腾喜龙，1954年使用溴吡斯的明，1955年使用阿苯胺。19世纪70年代，Klaus Toyka等将MG患者血浆置换后MG症状改善。

1936年，心脏外科医生Alfred Blalock在1例重症全身型MG合并胸腺瘤的年轻患者中成功实施了首例胸腺瘤切除。患者术后进入缓解期，并在21年的随访中持续良好1941~1944年间，Blalock手术治疗了约20例无胸腺瘤的患者，其中超过一半的患者取得了良好的效果。

皮质类固醇和硫唑嘌呤最初受到很多质疑，咪唑硫嘌呤的效果是在20世纪60年代末观察到的，其广泛使用是在70年代中期以后。1981年后环磷酰胺被列入MG的药物清单。血浆置换和IVIG对肌无力危象管理分别在1976年和1984年后被接受。正压机械通气最早于1957年在MG中应用，1958年后逐渐普及。到1990年，建立起了治疗MG的框架。

相关人物

Leowi等人在1922年估算了青蛙随意肌提取物中存在的胆碱，观察到胆碱在长时间的直接和间接刺激后明显增加。而Dale等人在1936年研究发现运动神经纤维对随意肌肉的刺激导致了乙酰胆碱的出现，当直接刺激正常肌肉，或仅剥夺其自主神经供应的肌肉，有类似的结果出现；但当肌肉完全失神经时，在有效刺激下没有乙酰胆碱出现。Dale和Leowi由于发现心肌、骨骼肌与神经的化学本质传递，获得了1936年诺贝尔生理学或医学奖。