阿奇霉素 （大环内酯类抗菌药物）

医学用途

适应证

阿奇霉素是一种大环内酯类抗菌药物，适用于：①化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。②流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌引起的细菌感染性急性支气管炎、慢性支气管炎急性细菌感染性加重。③肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致社区获得性肺炎。④沙眼。⑤杜克雷嗜血杆菌所致软下疳；衣原体所致尿道炎和宫颈炎。⑥敏感菌所致皮肤及软组织感染。⑦与其他药物联合，用于HIV感染者中鸟分枝杆菌复合体感染的预防与治疗。

用法与用量

(1）成人

①常用量：口服，第1日，500mg顿服，第2~5日，每日250mg顿服；或每日500mg顿服，连服3日。

静脉滴注，社区获得性肺炎，一次500mg，一日1次，至少连续用药2日后改为口服，一日500mg，疗程7~10日。盆腔感染，每日500mg，连服1~2日，继以每日口服250mg，疗程7日。

②衣原体引起的尿道炎或宫颈炎，杜克雷嗜血杆菌引起的软下疳，均为1g单剂口服。

③治疗淋病奈瑟菌性尿道炎及宫颈炎，2g单剂口服。

④预防鸟分枝杆菌复合体感染，每周1200mg顿服，可与利福喷汀合用。

③鸟分枝杆菌复合体感染的治疗，每日500mg口服，疗程10~30日，与15mg/kg乙胺丁醇合用。

(2）儿童

①治疗中耳炎、肺炎，第1日10mg/kg顿服（一日最大量不超过500mg)；第2~5日，一日5mg/kg顿服（一日最大量不超过250mg)；或按（表一）方法给药。

②治疗儿童咽炎、扁桃体炎，第1日10mg/kg顿服，第2~5日一日5mg/kg顿服。

【儿科用法与用量】口服一日10mg/kg，一日1次，连服3日。或采用5日疗法：一日1次，首日10mg/kg;第2~5日，5mg/kg。 【儿科注意事项】 （1）为15元环氮内酯类。 （2）口服吸收迅速，半衰期达35~48小时，一般一日1次用药，依从性好。 （3）在巨噬细胞及组织内浓度高。 （4）6个月以下小儿口服用药安全性及＜16岁儿童静脉注射安全性均不清楚。

剂型与规格

阿奇霉素常用剂型主要有片剂、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂和注射剂等。具体如下（表二）

药理机制

作用机制

阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类（azalides）的第一个品种。其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。阿奇霉素对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具有杀菌作用，对甲氧西林敏感葡萄球菌属具有抑菌作用。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，其MIC值（最低抑菌浓度）较后者高2~4倍：对流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4~8倍及2~4倍；对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也具有抑菌作用。对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具有良好抗微生物作用。

抗菌谱

阿奇霉素对下列微生物的大多数分离株具有抗菌活性：

革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。

革兰阴性菌：杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏球菌。

其他微生物：肺炎衣原体、沙眼衣原体、肺炎支原体。

药代动力学

口服后迅速吸收，生物利用度为37%。单次口服500mg后t_max为2.5~2.6小时，C_max为0.4~0.45mg/L。在体内分布广泛，各种组织内药物浓度可达同期血药浓度的10~100倍。在巨噬细胞及成纤维细胞内药物浓度高，巨噬细胞能将阿奇霉素转运至炎症部位。单次给药后的t_½为35~48小时，给药量的50％以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5％以原形经尿排出。

风险与禁忌

不良反应

服药后可出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，其发生率较红霉素低。可出现头晕、头痛及发热、皮疹、关节痛等过敏反应，但极为少见。少数患者可出现一过性中性粒细胞减少、血清氨基转移酶升高。严重的不良反应有：角膜糜烂、重症多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、血管性水肿、过敏性休克和重症肌无力，均少见。

药物相互作用

1. 避免阿奇霉素与含铝或镁的抗酸药同时服用，因可降低阿奇霉素的血药峰浓度；必须合用时，阿奇霉素应在服用上述药物前1小时或后2小时给予。

2. 阿奇霉素与其他药物的相互作用少，但与氨茶碱合用时，应注意监测后者的血药浓度；与华法林合用时，应严密监测凝血酶原时间；与卡马西平、地高辛、环孢素、苯妥英、麦角胺、三唑仑及经肝脏细胞色素P₄₅₀酶系代谢的药物合用时，应注意观察有无不良反应发生。

特殊人群用药

儿童用药：6个月以下患儿慎用，16岁以下儿童慎用其注射剂。其余参见用法用量。

哺乳期妇女用药：阿奇霉素会进入人乳汁中，哺乳期妇女慎用，如确需使用，需密切监测婴儿是否出现腹泻、呕吐或皮疹。

孕妇用药：未发现与阿奇霉素相关的胎儿主要出生缺陷、流产或不良孕妇或胎儿结果的风险。

老年人用药：目前未发现老年和年轻患者之间在机体反应方面存在差异，但不排除部分老年患者具有更高的敏感性。

禁忌

已知对阿奇霉素、红霉素、其他大环内酯类或酮内酯类药物过敏的患者禁用。

以前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸/肝功能不全病史的患者禁用。

药物过量

药物过量时发生的不良反应与推荐剂量的相似，尤其是恶心、腹泻和呕吐。如果药物过量，应视需要采取一般对症措施和支持措施。

注意事项

1. 给药时间：进食可影响阿奇霉素的吸收，故需在餐前1小时或餐后2小时口服阿奇霉素。

2. 阿奇霉素主要由肝脏代谢、胆管排出，肝功能损害者使用阿奇霉素，发生不良反应的风险增加。肝功能损害患者尽可能避免应用；如确有必要使用阿奇霉素时，需适当减量并密切随访肝功能。肾小球滤过率（GFR）＜10ml/min的患者也应慎用阿奇霉素。

3. 有重症肌无力病史的患者使用阿奇霉素，有病情加重的风险。

4. 对诊断的干扰：阿奇霉素可干扰Higerty法的荧光测定，使尿儿茶酚胺的测定值出现假性增高。血清碱性磷酸酶、胆红素、ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草转氨酶）的测定值均可能增高。

5. 针对性：阿奇霉素只能用于细菌感染，不能用于治疗病毒性感染（例如普通感冒）。

6. 疗程用药：应用阿奇霉素治疗细菌感染时需疗程用药，漏服或未完成整个疗程可能会降低当前治疗的疗效并增加细菌耐药的可能性，将导致将来阿奇霉素或其他抗菌药物无法治疗这些耐药菌。

7. 过敏反应：已有采用阿奇霉素治疗引起严重不良反应的报道，包括血管神经性水肿、过敏性休克反应和皮肤反应。如发生过敏反应，应立即停药并给予适当的治疗。

8. 溶血性链球菌：溶血性链球菌感染患者用阿奇霉素治疗时疗程至少10日，以防止急性风湿热的发生。

9. 婴儿肥厚性幽门狭窄：在新生儿中使用阿奇霉素以后（出生后42天内的治疗），有发生婴儿肥厚性幽门狭窄的报告，指导家长和看护者，如果婴儿有伴随哺乳的呕吐和应激反应发生，需及时联系医生。

10. 难辨梭菌相关性腹泻：如果怀疑或确诊该病，需要停用阿奇霉素，并根据临床需要适当调节水和电解质、补充蛋白质，并给与对难辨梭菌有效的抗生素，必要时进行手术评估。

11. Q-T间期延长：有应用阿奇霉素引起心室复极化和Q-T间期延长，从而有发生心律失常和尖端扭转室性心动过速的风险报道。

12. 用于性传播感染：不可依赖建议剂量的阿奇霉素治疗梅毒。使用抗菌剂治疗非淋病性尿道炎可能会掩盖或延迟潜伏梅毒的症状。

耐药性

阿奇霉素与红霉素呈现出交叉耐药性。最常见的阿奇霉素耐药机制是23S rRNA靶标的修饰，其中最常见的是甲基化修饰。核糖体修饰可导致与其他大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素B的交叉耐药性。

风险提示

2013年12月3日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布消息称阿奇霉素可引起心脏电活动的异常变化，可能导致潜在的致命性心律不规则。

2018年10月18日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯 第9期（总第185期）》中提到：2018年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告因为血液和淋巴结癌症进行干细胞移植的患者不应长期使用阿奇霉素来预防某些肺部感染。一项I期临床试验结果发现血液和淋巴结癌症患者复发的发生率增加，包括死亡。FDA正在评估其他的数据并将在评估完成时沟通相关的结论和建议。

2020年6月12日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯第5期（总第205期）》中提到：2020年4月24日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布消息称单独使用羟氯喹和氯喹治疗，或与抗生素阿奇霉素或其他可致QT间期延长的药物联合使用治疗COVID-19时，出现了患者的严重心脏相关不良事件和死亡病例，这些不良事件包括QT间期延长，室性心动过速、室颤及死亡。

2022年5月5日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯第3期（总第227期）》中提到：英国MHRA发布有关羟氯喹/氯喹的风险提示信息：联合使用大环内酯类抗生素时心血管事件风险增加、精神反应。一项针对类风湿性关节炎患者的观察性研究表明，阿奇霉素与羟氯喹联合使用与心血管事件和心血管死亡率的风险增加相关。

历史

1949年菲律宾科学家从土壤样本中的一种红链霉菌株中分离出红霉素，并于1952年上市。

1980年克罗地亚制药公司Pliva（普利瓦）对红霉素进行研究，最早研发了红霉素的半合成衍生物阿奇霉素，又名阿齐霉素、阿齐红霉素。

使用情况

1980年克罗地亚（原南斯拉夫）制药公司Pliva（普利瓦）研发出阿奇霉素，1981年获专利保护。1986年Pliva将阿奇霉素在西欧、美国的销售权转让给Pfizer（辉瑞），自身产品于1988年在中东欧销售。而辉瑞在1997年获得注射用阿奇霉素（商品名为ZITHROMAX）美国批准上市，2007年进口原研制剂阿奇霉素制剂（商品名：希舒美）在中国获准上市。

阿奇霉素在中国已进入基本药物目录。

化学信息

化学名称

• (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。

• 按无水物计算，含C₃₈H₇₂N₂O₁₂应为96.0%~102.0%。

化学结构式

理化性质

分子式：C₃₈H₇₂N₂O₁₂

分子量：749

性状：阿奇霉素为白色或类白色结晶性粉末；无臭；微有引湿性。

溶解性：阿奇霉素在甲醇、丙酮、无水乙醇或稀盐酸中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。

比旋度：取阿奇霉素，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依通则0621法测定，比旋度应为-45°至-49°。

熔点：113-115°C

专利

阿奇霉素由Pliva（克罗地亚，原南斯拉夫，Pliva现在为Teva的子公司）研发团队首先发现和研制，1981年9月22日申请专利（专利申请号：US30448181），专利于2005年11月2日到期。

1986年Pliva将阿奇霉素在西欧、美国的专利转让给辉瑞。