益生菌 （有益的活性微生物）

相关历史

古代历史

人类最早食用的益生菌来源于酸奶，酸奶起源不详，但它可能来自于公元前3000年的安纳托利亚高原（现在的土耳其）。十一世纪由麻赫穆德·喀什噶里编写的《突厥语大词典》以及尤素甫·哈斯·哈吉甫撰写的《福乐智慧》两本书中都记载了突厥人在中世纪就在食用酸奶了。中国古代，酸奶被称为“酪”。战国末年的《礼记·礼运》载有有“以烹以炙，以为醴酪”，《汉书·西域传》《释名·释饮食》《齐民要术》卷六《养羊》等书中均有乳酪的记载。

早期的发现

益生菌最早被观察和分离出来可以追溯到19世纪。

乳酸菌的发现：1857年，法国微生物学家Pasteur使用显微镜观察到乳酸菌(Bacterium lactis)；并在1878年，由英国科学家Lister从牛奶中分离得到；

双歧乳杆菌的发现：1899年，法国医生Tissier发现一种在肠道炎症治疗方面具有一定功效的微生物——双歧乳杆菌，并成功将其分离出来。

酵母菌的发现：19世纪晚期，法国微生物学家Pasteur证实了发酵过程是细菌和酵母菌导致的。

概念的提出

1905年，俄国科学家Elie Metchnikoff在研究保加利亚人为何长寿者较多时，发现这些长寿者都爱喝酸奶，而提出乳酸菌可能具有许多益处，可以“改变我们体内的菌群并通过有用微生物替代有害微生物”的理论。

直到1965年，圣约翰大学的科学家Lilly在《Nature》发表的论文中等正式使用“Probiotic”作为益生菌的的科学名词。Probiotic一词来源于希腊语，是“对生命有益”的意思。

随着人们认知的不断深入，益生菌的概念也一直处在变化之中。例如，1974年和1987年，美国科学家Parker和英国科学家Roy Fuller都先后给出了关于益生菌的定义。[27]

Parker给出的定义是益生菌是调节寄主肠道内菌群平衡的微生物或者物质，而Roy Fully则更加强调益生菌是活的微生物。

权威机构的认可

而直到2001年，益生菌才被世界卫生组织(WHO)与世界粮食组织(FAO)所认可，并给出专业定义：通过摄取适当的量、对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌。

2002年，联合国世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）共同起草了《食品益生菌评价指南》，被各国管理部门、学术界和产业界普遍采用。2010年，国际益生菌和益生元科学协会 (ISAPP)发布了人类益生菌应用的临床研究的设计、实施、发布和交流结果指南。2013年10月ISAPP在加拿大讨论术语“益生菌”的范围和适当使用，将定义调整为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。

2020 年，中国食品科学技术学会益生菌分会根据益生菌的最新研究进展，形成《益生菌的科学共识 （2020 年版）》。该共识将对中国益生菌行业的发展和创新具有重要的指导意义。

保健功能

胃肠道健康调节

治疗和缓解腹泻

腹泻病人往往会出现肠道菌群失衡的情况，摄入益生菌制品可以提高腹泻病人的肠道中有益菌的数目和活性，从而对致病菌起到一定的抑制效果，恢复正常的菌群平衡状态，从而可以减轻腹泻的病症，对成年人或小孩的细菌性腹泻、痢疾、慢性腹泻都具有很好的防治效果。

缓解乳糖不耐受

全球有将近七成的人患有乳糖不耐受，这是由于体内缺少了β-半乳糖苷酶所致。微生物不仅能够分泌出更多的乳糖酶，促使乳糖分解。而且在摄入益生菌后，能够降低胃排空速度，同时还能调节肠道的代谢环境，缓解乳糖不耐受。

治疗肠道易激综合症

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是指未见肠道器质性病变的情况下，出现腹胀腹痛，腹部不适，同时排便规律改变，便秘或者腹泻等。益生菌用于IBS治疗的机制主要有：调节肠道菌群结构，加强肠道黏膜的免疫屏障，调节免疫功能等。

治疗炎症性肠炎

炎症性肠炎（(Inflammatory Bowel Diseases，IBD）是一类以克罗恩氏病、溃疡性结肠炎等多种疾病为特征的非特异性肠炎，主要表现为肠道功能紊乱。肠道微生态是影响肠道功能的关键因素，而益生菌具有的免疫调控功能，可以减少肠道抗原，有利于维护肠道菌群的平衡，保持肠道粘膜的完整性，从而改善 IBD患者的临床表现，并有较好的疗效。

改善便秘

人体摄入益生菌之后，一方面，益生菌可以通过改善小肠的吸收来缓解便秘；另一方面，益生菌繁殖代谢将产生水分和有机酸，水分进入大便可以有利于大便的排出，有机酸可以对肠道产生刺激，促使其蠕动，从而达到缓解便秘的功能。

预防结肠癌

益生菌的抗肿瘤作用主要体现在其生成的代谢产物可优化肠道菌群的组合，增强机体免疫功能，同时抗癌益生菌能降解亚硝胺，消除其致癌性，还可促进肠道蠕动，使有害菌和毒物排出人体。实验室研究表明双歧杆菌能显著预防大肠癌的发生与发展，并能诱导其细胞凋亡，相关临床研究报道不多，所以仍处于临床研究阶段。

抗幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染是慢性胃炎，消化道溃疡及胃癌的主要病因。已有实验研究表明，采用益生菌联合传统的幽门螺杆菌三联疗法，不仅可以提高幽门螺杆菌的根除率，还可以减少治疗带来的腹泻、腹胀等副作用。

免疫调节作用

形成免疫刺激

(1)对于成人，益生菌在人体形成的免疫刺激，可以提高体内细胞免疫的功能，如：激活巨噬细胞和T淋巴细胞，促使免疫细胞释放免疫因子；

(2)对于婴儿，益生菌可以促进婴幼儿免疫系统的发育和成熟。

参与免疫调节的途径和应用

(1)与肠道上皮细胞结合，在肠道竞争病菌的营养物质，分泌细菌素，改变肠道PH值，从而干扰病菌的定植，增强宿主肠道屏障功能;

(2)调节肠道渗透性，预防黏膜免疫应答产生慢性炎症;

(3)调节免疫反应，预防肠道肿瘤。

降胆固醇

实验研究表明，益生菌可以在改善血脂，降低血清胆固醇方面具有一定功效。益生菌降低胆固醇的机制主要有三部分：(1) 益生菌可以分泌胆盐水解酶，它可以促进胆固醇的在体内的转化分解，从而降低血液中的胆固醇;(2) 益生菌通过将胆固醇同化吸附到菌体表面，或者摄入到细胞膜；(3) 益生菌产生胆固醇还原酶，促进胆固醇转化成粪醇，减少胆固醇在肠道的吸收。

改善糖尿病症状

临床实验研究表明，益生菌在糖尿病人的血糖控制应用方面，具有良好的有效性和安全性。可能的干预途径有下面三种：(1)吸附在肠道壁上的益生菌可以抑制机体对葡萄糖的摄取；(2)肠道内的益生菌可以将部分葡萄糖吸收到菌体里面；(3)益生菌可以通过抑制致病菌的数量，从而减少致病菌携带的脂多糖(LSP)，进而减少LSP引起的炎症反应和胰岛素抵抗。

抗高血压

通过调节血脂代谢来抗高血压

血液中胆固醇含量会造成心脏外周血管阻力，导致血压上升。益生菌可以调节血脂代谢，降低血液中胆固醇含量，从而治疗和缓解高血压。

减少糖尿病共生性高血压的发生

糖尿病患者，出现高血压的风险比普通人群高出一倍。益生菌可以通过改善糖尿病的症状，从而降低出现共生性的高血压的风险。

抑制血管紧张素转化酶来降血压

血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)活性过高会造成血压升高；而益生菌因为具有分解酪蛋白和乳糖的酶，可以将乳蛋白分解，释放多种ACE抑制剂，达到降血压的功能。

延缓衰老

益生菌被报道具有潜在的延缓衰老作用，可能的机制包括：(1)通过调节肠道微生物的生态平衡，调节血脂、血压、血糖，抑菌、防癌的方式来延缓衰老；(2)清除自由基，吸收重金属等各种肠内毒素，并且改善排便，避免体内毒素累积的功能；(3)改善认知能力和情绪行为。

不良反应和安全性

大部分益生菌使用的菌种主要来自健康人体肠道，作为人体的一部分，这些正常菌群是人类进化过程中形成的，并且部分菌株作为发酵菌种，应用已经有上百年的历史，因此益生菌的安全性得到了时间的验证。但益生菌仍然存在少量的不良反应，如皮疹、头晕、口干、恶心、呕吐和便秘等。

在全球范围内，极少有益生菌药物引起严重毒副作用的报道。对于益生菌安全性的担心主要是药物所使用的菌株能否引起潜在的感染，是否能携带和传递耐药性及能否产生有害的代谢产物等。尤其是当机体处于易感状态时， 如肠道未成熟、炎症或免疫功能不全时，益生菌可能会突破肠壁，成为条件致病菌引起感染。

注意事项

药用时：用后症状无明显改善者应停止使用并咨询医师，妊娠期妇女慎用或遵医嘱。

用量：适当摄入益生菌，益生菌具有多种酶的活性，同样有可能产生对机体有害的代谢产物，如生物胺，过量摄入生物胺会引起恶心、呕吐、发热等食物中毒症状。尤其是婴幼儿，过量摄入益生菌，有可能导致腹泻的发生。

药物相互作用：益生菌与抗生素合用可能降低疗效，不应同服；也不宜同时使用喹诺酮类、亚胺培南西司他丁钠、铋剂、鞣酸、药用炭等(能抑制、吸附活菌)。

使用条件：益生菌作为制剂服用时 ，不能耐受热 ，服用时不宜用热水 吞服 ，宜选用40 ℃ 以下温水服用 。部分益生菌制剂不耐受酸 ，需要空腹服用。

益生菌的种类

人类食用

常见的益生菌种类主要有三大类：乳杆菌、双歧杆菌和链球菌属，见表1。

表1. 食品用益生菌

动物养殖

常见的益生菌有乳酸菌类、芽孢菌类、链球菌属、酵母菌和霉菌，见表2。

表2. 动物养殖用益生菌

菌种选用标准

人类食用

1. 安全无害;

2. 对机体有健康的功效;

3. 保持活菌的状态;

4. 有足够的数量;

5. 在胃和小肠内生存的能力、 耐受酸性条件能力、 在胆汁存在下生存和生长的能力等；

6. 菌种的粘连特性， 包括粘连与缩短腹泻持续时间、 免疫原效应、 竞争性排斥等。

动物饲用

1. 对机体无害

2. 对消化道抑制因素有较强的抵抗力

3. 具有优良的吸附于上皮细胞的特性

4. 生长繁殖速度快；

5. 能产生抑菌性物质；

6. 易于生产并能保持较强活力 。

应用领域

食品领域

乳制品

常见有如酸乳酒、酸奶酪、酸奶、干酪等。

在乳制品中，益生菌的使用不仅可以增加乳制品的口感，还可以提高乳制品中营养含量。通常将益生菌用于乳制品的方式有下面三种：①将常规菌种与双歧杆菌或者嗜酸乳杆菌等进行复配使用；②添加适当数量的专利益生菌，促进其在发酵过程中的繁殖；③利用嗜热乳酸菌和酵母菌的协同作用， 产生酒精或者气体等特殊产物。

婴幼儿食品

用益生菌制作的婴幼儿食物，能够帮助“免疫不全期”的婴幼儿维持肠道的菌群平衡，对婴幼儿的身体发育和健康有很好的帮助。其中最常见的一种就是婴幼儿的益生菌配方奶粉。

果蔬

将益生菌用于果蔬制品当中，不仅可以保留果蔬的营养价值，还可以改善果蔬的食用口感，增加果蔬的储藏时间。常见有益生菌发酵果蔬酱料、泡菜。

蔬菜类：泡菜、酸菜等；主食类：面包、馒头等；乳制品：酸奶、开菲尔、干酪等；豆制品：豆豉、酱油、味增。​

豆制品

将益生菌应用于大豆制品,，既有利于扩大益生菌的应用范围，又能使大豆制品的营养价值更大。常见有酸豆奶、发酵布丁豆腐。

主食类

益生菌可影响谷物淀粉和蛋白质消化率、减少抗营养素及增加酚类化合物和维生素等营养成分。例如：通过益生菌发酵可以通过增大馒头比容，改善馒头的质构特性，丰富馒头的风味来提高馒头的品质。

药物领域

在胃肠道疾病中的应用

益生菌通过与有害细菌竞争氧、营养和定植位点，抑制有害细菌增殖，从而调节肠道菌群平衡，改善肠内环境。常见的益生菌类药物有地衣芽孢杆菌活菌颗粒、双歧杆菌活菌散、酪酸梭菌二联活菌散等。​

在妇科疾病中的应用

益生菌可以调节阴道内菌群平衡，抑制并消除阴道中的有害细菌。常见的益生菌类药物有阴道用乳杆活菌胶囊。​但单独使用益生菌不能起到治疗作用，故而治疗方案还要以抗感染治疗为主。

乳杆活菌胶囊：阴道用乳杆菌活菌胶囊在临床使用期间有利于阴道微环境的发育 ，改善患者症状，缩短治疗时间。但存在如适应证的选择 、药物型号 、使用时间选择等问题。

养殖领域

养猪方面的应用

提高仔猪的窝重和成活率

母猪饲喂益生菌剂能够提高断奶仔猪的窝重；此外，添加益生菌剂(如枯草杆菌)可以减少母猪肠道内大肠杆菌的数量，从而减少了哺乳仔猪直接感染，从而提高仔猪的生长和成活率。

提高母猪产奶量

益生菌剂中有些细菌培养物和酵母有利于盲肠和大肠的发酵使挥发性脂肪酸和细菌发酵产物增加,可以给母猪多提供 30%的能量,提高了母猪的产奶量。

增强仔猪机体免疫功能

益生菌可通过激发细胞和体液免疫增强仔猪免疫功能，提高仔猪的抗病力。

减少粪中产生的臭味物质

益生菌显著提高了猪的日增重率和饲料转化效率，降低了类中氨、氮和挥发性脂肪酸(反映类臭味的指标)的含量。

反刍动物养殖方面

(1)用于牛羊饲料的预处理

牛羊等反刍动物主要以青贮玉米、高粱和苜蓿为饲料，利用益生菌发酵降解饲料中纤维素和大分子蛋白的优势，不仅可以改善反刍动物饲料的营养品质，还可以降低养殖的经济成本。

提高牛羊的免疫力和抗菌能力

以嗜酸乳杆菌为代表的微生物可以通过调节反刍动物瘤胃的PH值，改善其因瘤胃酸中毒造成的消化功能和体内代谢的紊乱；以酵母菌为代表的微生物可以通过营造反刍动物瘤胃的无氧环境，从而抑制有氧病菌，来提高牛羊的抗菌能力；另外，饲料中的活性益生菌，可以未作免疫激活剂，提高反刍动物的免疫力。

提高牛羊的产奶量和产奶品质

对于牛羊等畜牧而言，产奶量和产奶品质是衡量养殖效益和水平的重要衡量指标。一方面益生菌可以通过改善反刍动物的免疫力来改善生产性能，另一方面，益生菌处理后的饲料，可以提高牛羊摄入的氨基酸量，从而提高泌乳蛋白含量。

家禽饲养

常用益生菌种类

用于家禽饲养的益生菌主要为芽孢杆菌、乳酸菌和酵母菌。

功能

a. 改善家禽肠道微生态

以芽孢杆菌类为主的益生菌可以在家禽肠道形成良好的无氧环境，而以乳酸菌为主的益生菌可以调节改善家禽肠道的PH，从而抑制有氧病菌的繁殖，改善家禽肠道菌群结构。

b. 调节家禽的代谢吸收

一方面，益生菌可以分泌促进消化的酶，增强家禽对饲料的消化功能；另一方面，益生菌可以通过调节肠道PH值，保护肠道黏膜，从而调节家禽的消化吸收功能。

c. 增强家禽的免疫功能

益生菌主要通过菌体和分泌物来刺激家禽的免疫系统，从而提高机体的免疫功能。

d. 减少家禽粪便中有害物质堆积

家禽粪便中会有氨气以及硫化氢等有害气体，不仅影响环境，也会增加养殖成本。而益生菌可以通过调节家禽的消化吸收以及优化其肠道微生态等功能，来减少这些有害物质的形成和堆积。

e. 提高肉类和蛋类产品的品质

益生菌对于家禽免疫能力的调节以及消化功能的改善，不仅促进了家禽的生长发育，提高了鸡鸭鹅肉的产量，而且可以有效提高家禽蛋类的产率和品质。

水产养殖中应用

改善水体质量

益生菌可以既可以帮助分解水体里面的有害化学物质(如硫化氢、氮氧化物)、也可以促进动植物残骸以及排泄物的分解，从而改善水体质量。

提高鱼、虾幼苗的存活率

益生菌可以通过激活鱼、虾幼苗的免疫系统，竞争病原菌的营养物质和附着位点，分泌细菌素等抑菌物质的方式，来提高鱼虾幼苗的存活率。

提升鱼肉蛋白含量

益生菌不仅可以促进营养物质的合成，也可以调节鱼的消化功能和代谢水平，从而促进鱼肉蛋白的合成。

益生菌的保存

不同种类的益生菌保存条件和方法会有所差异，常见的益生菌的保存方法列于下表3。

相关条例

中国：还没有国家级法规对益生菌进行定义，仅在新修订的《益生菌类保健食品申报与审评规定（征求意见稿）》中提出了益生菌类保健食品的相关定义和要求，企业可通过申报保健食品获得健康声称的批准。获得批准的益生菌类保健食品已有一百多个，已经批准的功能声称主要包括调节肠道菌群、通便、增强免疫力等。需要注意的是，中国不允许任何一种益生菌类保健食品声称可以预防或治疗某种疾病，同时保健食品企业不得宣传保健食品具有疾病预防或治疗功能。

中国营养学会于2021年7月开始立项制定《益生菌术语》团体标准。2021年11月8日，由中国食品工业协会牵头制定了《益生菌食品》团体标准。

2022年5月28日，中国营养保健食品协会发布团体标准《益生菌食品活菌率分级规范》。

欧洲：2007年，欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）正式提出全称安全资格认证（Qualified Presumption of Safety，QPS），它是用于对添加到食品及饲料中的微生物实施上市前的进行风险评估的管理体系。

另外，部分欧盟成员国对益生菌制定了自己的规定。例如2014年，意大利发布《意大利卫生部益生菌和益生元指南》，它在欧盟QPS基础上，提出了其他相关要求。

美国：益生菌的相关监督管理由美国食品药品监督管理局 (Food andDrug Administration，FDA)负责。1997年，FDA提出了“公认安全使用物质” (Generally Recognized as Safe，GRAS) 的管理模式，益生菌菌种的相关申报需要按照GRAS进行评价。

相关争议

截至 2019 年，欧洲食品安全局拒绝了欧洲商业制造商对益生菌产品提出的所有健康声明申请，原因是益处的因果机制证据不足，因此有效性证据尚无定论。欧盟委员会禁止在产品包装上使用“益生菌”一词，因为这种标签会误导消费者，让他们相信产品对健康有益，而没有科学证据证明保健作用。​​美国食品药品管理局(FDA)并没有批准益生菌在用作健康治疗方面的声明，并要求生产者需要对益生菌功能的准确性和真实性负责。

因此，益生菌通常是作为具有改善肠道动力的安全的膳食补充剂来营销宣传的，并没有明确以促进健康方面的功效来宣传。这种令人困惑的状态，需要进一步研究来论证益生菌对人类的影响。

相关研究进展

菌株生产和培养

传统方法：传统的微生物育种方法一般是从自然界、宿主或发酵食品中分离筛选菌株，其工作量大、育种周期长且效率低。

微生物遗传育种：运用遗传学原理和技术对特定生产目的菌株进行改造，增加其有益新性状，以获得遗传稳定、高产、耐受性优良和低耗的菌种，从而更好地满足工业生产和其它特定需求。常见有原生质体融合、基因组重排技术、常压室温等离子体诱变和基因编辑技术（CRISPR-Cas 技术和碱 基编辑技术）等育种方法。

健康相关研究

呼吸系统：实验研究表明，益生菌可以通过肠-肺轴的作用影响肺部免疫系统，从而参与肺炎的发生和发展。例如，益生菌可以降低重症监护患者使用呼吸机后发生肺炎的概率，而益生菌联合维生素D治疗6岁以下儿童反复呼吸道感染的效果也很显著，能够快速改善临床症状。

神经系统：益生菌对中枢神经系统的影响主要在临床试验中进行研究。有数据表明，肠道微生物组可以改变人类大脑发育功能。

消化系统：消使用益生菌的最有力证据是与胃肠道疾病的治疗有关，特别是急性腹泻。

免疫系统：益生菌可以通过竞争性排斥病原体、改善肠道屏障功能、调节免疫系统等不同的作用机制，积极调节宿主细胞的免疫反应，并保护宿主免受有害影响。

泌尿系统：临床试验研究表明，益生菌可以模拟正常微生物群所促进的防御机制，作为预防和控制尿路感染的治疗替代方案，试图降低抗菌素耐药性和复发性感染的发生率。

循环系统：血管生成是伤口愈合所需的一种重要现象，通过描绘细胞反应来恢复受损组织。已经证实，S. boulardii这种非致病性益生菌酵母可以防止肠道损伤和炎症。然而，益生菌发挥这些益处的分子机制尚不清楚。益生菌可能影响炎性细胞因子谱，阻断菌株特异性促炎级联反应，或激活调节机制、上皮屏障功能、内脏超敏反应减少、脊髓传入和应激反应。