达格列净 （钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类药物）

简介

2012年由百时美施贵宝和阿斯利康联合研发，被欧洲药品管理局批准上市，2017年3月10获得中国药监部门审批在国内上市，2019年11月11日经过医保谈判进入医保目录，为医保乙类处方药物。

常见的不良反应是糖尿病患者酮症酸中毒、血容量不足、尿脓毒症和肾盂肾炎，导致会阴坏死性筋膜炎、生殖器真菌感染等。

功效作用

1.用于治疗成人2型糖尿病

可在调整饮食和增加运动基础上单药使用，改善血糖。

可在调整饮食和增加运动基础上，与盐酸二甲双胍联合使用，用于单用二甲双胍降糖效果不好的患者。

可在调整饮食和增加运动基础上，与胰岛素联合使用，用于单独使用胰岛素或者胰岛素联合口服降糖药降糖效果不好的患者。

2.用于治疗成人心力衰竭

用于治疗心力衰竭成人患者中属于射血分数降低、纽约心脏病学会（NYHA）心功能评级在Ⅱ-Ⅳ级者，可以降低心血管死亡和因心力衰竭发病而住院的风险。

3.用于治疗成人慢性肾脏病

可使成人慢性肾脏病患者的肾小球滤过率（eGFR)持续下降风险、心血管死亡风险、终末期肾病风险和因心力衰竭而住院的风险得到降低。

药理机制

达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，而SGLT2是负责将肾小管滤过的葡萄糖重吸收进入血液的转运体，达格列净通过抑制对原尿中葡萄糖的重吸收，使一部分葡萄糖进入尿液中，通过尿液排出体外，达到降低血糖的效果。

另外，达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远曲小管的输送，产生包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷、下调交感神经活性，以及降低肾小球内压力的作用，从而对于心力衰竭、慢性肾病具有治疗效果。

化学信息

药代动力学

空腹服用达格列净后2小时能够达到血浆峰值浓度，达格列净的平均血浆终末半衰期是12.9小时。如果服药时同时食用了高脂肪含量的膳食，会导致达格列净血浆峰值浓度降低高达50%，但这种变化不影响达格列净的临床疗效。因此达格列净可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。

达格列净在人体内，主要通过UGT1A9介导的药物代谢途径代谢，主要形成达格列净3-O-葡糖苷酸，这是一种不具有活性作用的代谢产物。达格列净及其最终代谢产物，主要通过肾脏尿液排出，其次通过粪便排出。

风险与禁忌

不良反应

• 引发血容量不足，导致体位性低血压，出现脱水症状等。

• 导致糖尿病患者的酮症酸中毒。

• 引发尿脓毒症和肾盂肾炎。

• 与胰岛素和二甲双胍等合用时，可引起低血糖。

• 可引发会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）。

• 可导致生殖器真菌感染。

• 导致血清肌酐升高和肾小球滤过率（eGFR）降低、红细胞压积升高、血清无机磷升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、血清碳酸氢盐降低等实验室检查结果的异常。

禁忌

• 对达格列净有严重超敏反应史的患者禁用，比如曾出现过敏反应或血管性水肿者禁用。

• 用于控制血糖时，不建议用于估算肾小球滤过率低于45ml/min/1.73m2的2型糖尿病成人患者。

• 重度肾损害估算肾小球滤过率低于25ml/min/1.73m2者不推荐初始使用。

• 终末期肾病患者禁用。

• 正在进行透析的患者禁用。

药物相互作用

与1,5脱水葡萄糖醇（1,5-AG）的相互作用：建议不要使用1,5-AG来监测血糖的变化，因为使用达格列净等SGLT2抑制剂的患者使用1,5-AG测量血糖会导致检测的结果不准确。建议采用其他方法监测血糖变化。

会导致尿糖试验阳性：正在服用SGLT2抑制剂的患者不要通过尿糖来监测血糖控制的效果。因为SGLT2抑制剂会导致葡萄糖从尿液中排出，因此出现尿糖阳性的现象，这并不是病理的表现。

特殊人群用药

• 妊娠期妇女：一般来说不推荐在怀孕的中期和晚期使用达格列净。因为还不确定达格列净是否会引发重大出生缺陷或流产风险等。

• 哺乳期妇女：哺乳期间建议不使用达格列净。因为尚不清楚达格列净是否会分泌入人乳汁中，也不清楚达格列净是否会影响哺乳的婴儿、母乳的分泌量等。

• 老年人：一般不需要调整用量，但是需要注意，65岁以上的患者容易出现低血压的不良反应。

• 儿童：因为达格列净在18岁以下儿童青少年患者中的安全性和疗效还没有得到确定。

• 肝功能受损患者：一般对于轻度、中度以及重度的肝功能受损患者都可正常用药，只不过重度肝功能受损患者中应用达格列净的安全性和疗效尚未充分研究，因此应该在该类型患者中进行个体化评估后用药。

• 肾功能受损患者：

需要根据估算肾小球滤过率的数值（eGFR）来调整用量。如果eGFR在45ml/min/1.73m2以上，推荐在降糖时初始用量为5mg，每日1次口服；如果患者需加大药量，可增加至10mg，每日1次口服。如果是其他适应证，建议起始剂量为10mg，每日1次口服。

如果eGFR数值在25~45ml/min/1.73m2之间，建议10mg每次，每日1次口服。

如果eGFR数值低于25ml/min/1.73m2，则不推荐做起始治疗。如果患者已经在服用该药治疗，可继续口服10mg每次，每日1次口服。可以降低eGFR下降、发展至终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。

如果是需要透析的患者，则需要禁用。

其它重要风险提示

1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者不要使用达格列净治疗。

历史

1.药物临床试验重要节点

• 2010年9月24日，阿斯利康和百时美施贵宝宣布一项随机双盲3期临床研究显示，对于仅使用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，使用达格列净治疗后，可以有效的改善糖化血红蛋白水平，这种改善效果不逊色于格列吡嗪。

• 2011年6月27日，阿斯利康和百时美施贵宝宣布一项为期3周的1期临床研究，结果显示达格列净加二甲双胍治疗单独使用二甲双胍效果不佳的2型糖尿病患者，血糖水平有明显下降，而且并未发现更多的不良反应。

• 2012年6月9日，阿斯利康和百时美施贵宝公布的一项3期临床研究表明，达格列净与西他列汀联合使用治疗2型糖尿病成年患者，可以显著降低血糖水平，而且可以长期保持疗效。

• 2013年9月24日，阿斯利康和百时美施贵宝公布的一项3期临床研究表明，达格列净可以使二甲双胍加磺脲类药物治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者的糖化血红蛋白值得到改善。

• 2014年5月13日，阿斯利康公布的一项3期临床研究表明，与其他任何药物与二甲双胍搭配治疗2型糖尿病的效果相比，达格列净与二甲双胍配合可以更好的控制血糖，而且有助于体重减轻，不增加低血糖的风险。

• 2015年6月6日，阿斯利康公布的一项3期临床研究结果显示，达格列净与沙格列汀、二甲双胍联合应用治疗沙格列汀、二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，可以使糖化血红蛋白有统计学意义的降低。

• 2015年9月17日，阿斯利康公布的两项3期试验的新的事后分析结果显示，达格列净联合血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗有高血压和2型糖尿病的肾病患者，可以使尿中白蛋白得到明显减少。

• 2019年3月19日，阿斯利康在中国上海公布了达格列净Ⅲ期DECLARE-TIMI58试验首个预设亚组分析的阳性结果，并且在美国新奥尔良召开的美国心脏病学会第68届科学会议上对外发布，同时发表在《Circulation》期刊上。

• 该阳性结果显示，与安慰剂相比，达格列净使得既往发生过心肌梗死的2型糖尿病患者的主要不良心血管时间相对风险下降16%。

• 2020年8月31日，阿斯利康公布的达格列净DAPA-CKD Ⅲ期研究结果显示，在慢性肾脏病2-4期有白蛋白尿升高的患者中，无论是否伴有2型糖尿病，与安慰剂相比达格列净可以在标准治疗基础上降低肾功能恶化、心血管或肾病死亡的风险达39%（P＜0.0001）。

• 2020年10月26日，一项格列净DAPA-CKD Ⅲ期研究的新亚组分析显示，在进行标准治疗的基础上，使用达格列净治疗可以使不论哪种原因导致的慢性肾脏病患者的肾功能恶化得到延缓，心血管或肾病死亡风险得到降低。

• 2022年5月6日，阿斯利康刊载文章显示关于达格列净的DELIVERⅢ期试验的高水平结果显示，达格列净在降低心血管死亡或心力衰竭恶化方面具有统计学的意义和临床意义，而且结果显示，无论患者的射血分数是多少，达格列净都能够有效治疗心力衰竭，表明达格列净对糖尿病、慢性肾脏病或心衰患者的心肾都具有保护作用。

临床数据

（一）达格列净针对2型糖尿病单药治疗试验

试验1

在一项总共485例血糖未完全控制的2型糖尿病初治患者参加的为期24周的试验中，试验组服用达格列净5mg或者10mg，每日早上服用一次（主队列）或晚上服用（次队列）；对照组则服用安慰剂。

24周以后显示，达格列净10mg主队列组的糖化血红蛋白和空腹血糖都得到了显著的改善。

试验2

在亚洲进行的总共393例患者参加的达格列净单药治疗3期临床试验显示，与对照组相比，试验组达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的糖化血红蛋白和血糖控制达标率、体重指标等都具有明显的改善。

（二）达格列净与二甲双胍联合使用治疗2型糖尿病的试验

试验1

在全球进行的总共546例2型糖尿病患者参与的试验，试验组服用二甲双胍的基础上再服用达格列净5mg或10mg，对照组只使用二甲双胍，经过24周治疗以后，显示试验组的糖化血红蛋白和空腹血糖值都得到了显著的改善，体重也出现了有统计学显著意义的下降，收缩压也有所下降。

显示出了达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病具有较为良好的效果。

试验2

在亚洲444名2型糖尿病患者接受了达格列净联合二甲双胍治疗的临床试验，结果显示达格列净联合二甲双胍的试验组相比对照组来说，空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、血糖控制达标率以及体重等，改善也都相对显著，而且收缩压也有所下降。

（三）达格列净与胰岛素联合使用治疗2型糖尿病的试验

试验1

在全球808名2型糖尿病患者参与的达格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的试验中，达格列净联合胰岛素的试验组与安慰剂联合胰岛素的对照组相比，试验组可以使糖化血红蛋白得到显著的改善，而且可以使胰岛素的使用剂量得到减少，患者的体重也有显著的下降。

试验2

在亚洲272名2型糖尿病患者参与的达格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的试验中，达格列净联合胰岛素的试验组与安慰剂联合胰岛素的对照组相比，试验组可以使糖化血红蛋白、空腹血糖、血糖控制达标率和体重得到明显的改善。

（四）达格列净对2型糖尿病患者心血管结局的研究

这是一项国际多中心、随机、双盲和安慰剂对照的研究，总共有17160例患者参与试验，分为达格列净治疗组和安慰剂治疗组，两组日常都接受正常的抗糖尿病和动脉硬化的合并治疗。试验结束的终点是患者第一次发生心血管死亡或心肌梗死、缺血性脑中风，以及首次因发生心力衰竭而住院等。

结果显示，试验组相对安慰剂组来说，达格列净在降低因心衰而住院，或心血管死亡等方面具有明显的优势。

（五）达格列净用于射血分数减低的心力衰竭治疗的试验

这是一项在纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级并且存在射血分数降低的心力衰竭患者中进行的试验，总共有4744例患者参与，分为达格列净治疗组和安慰剂治疗组，结果显示试验组相比安慰剂组能够降低心血管死亡、心衰住院或心衰急症就诊的发生率，提示达格列净用于治疗射血分数减低的心力衰竭方面有确切疗效。

（六）达格列净用于慢性肾脏病治疗的试验

这是一项慢性肾脏病患者的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，纳入慢性肾脏病患者4304例，分别使用达格列净的治疗组和安慰剂的对照组。结果显示，达格列净可以使预估的肾小球滤过下降的患者减少一半以上，减少进展为终末期肾病和心血管死亡的发生，还降低了因心力衰竭而住院的风险。

使用情况

专利

• 达格列净是由百时美施贵宝研发的药物，2000年提出了通式化合物专利，2003年申请了达格列净化合物专利，现授权阿斯利康对达格列净在全球进行生产和销售。

• 达格列净化合物专利在2023年5月15日到期。

其他相关研究

1.沙库巴曲缬沙坦、达格列净治疗血压偏低的扩张型心疾病疗效及安全性比较研究

该项研究服用沙库巴曲缬沙坦组71例，服用达格列净组53例，均是扩张型心肌病患者，结果显示治疗6个月后，达格列净组和沙库巴曲缬沙坦组血钾、心脏功能指标、6分钟步行试验水平均有升高，但6分钟步行试验水平达格列净组比沙库巴曲缬沙坦组升高明显，但沙库巴曲缬沙坦组更需要注意低血压和肾功能不全的风险。

2.关于达格列净减轻小鼠糖尿病心肌病病变损伤程度的研究

一项以色列、纽约医学院等机构进行的关于达格列净减轻小鼠糖尿病心肌病的研究显示，使用血管紧张素Ⅱ30天制作出来的糖尿病小鼠心肌病模型，然后使用达格列净进行治疗，结果显示达格列净可以减轻心肌病的损伤，对于心脏具有保护作用，可以减轻心脏纤维化，减少炎症，改善心肌收缩功能等。

3.达格列净是否可以对阿霉素和曲妥珠单抗诱导的心脏毒性发挥心脏保护和抗炎作用的研究

该项研究是一项国际化的研究项目，通过研究大鼠动物实验研究显示，多柔比星和曲妥珠单抗造成心肌损伤，可以被达格列净治疗后得到缓解，心肌活力可以得到提升，证明了达格列净对于心肌细胞具有保护作用。